Инфузия с целевым контролем (TCI)

Инфузия с целевым контролем (TCI) — метод внутривенного введения лекарственных препаратов с помощью компьютеризированных инфузионных насосов, использующий фармакокинетические и фармакодинамические (PK-PD) модели для достижения и поддержания заданной концентрации препарата в плазме или в месте его действия (головной мозг). TCI методика стала ключевым компонентом тотальной внутривенной анестезии (TIVA), в частности при использовании таких препаратов, как пропофол и ремифентанил.

В отличие от ручной инфузии, TCI опирается на математические модели, позволяющие прогнозировать распределение препаратов в организме и динамически изменять скорость введения. Режимы ручной инфузии подвержены ошибкам в расчете и реализации необходимых изменений скорости инфузии, согласно национальному аудиторскому проекту, проведенному Королевским колледжем анестезиологов (NAP5).

Преимущества методики TCI

Методика TCI позволяет вводить и поддерживать общую анестезию или седацию, а также пробуждать пациента после окончания действия анестетика более предсказуемо при использовании у определенной категории пациентов.

Пациенты, находящиеся в отделении интенсивной терапии, могут испытывать дискомфорт от послеоперационной боли, проведения различных клинических процедур (ежедневные перевязки, уход за ранами), необходимости применения маски для неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) или эндотрахеальной трубки. Адекватная аналгоседация крайне важна для пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, а появление TCI упрощает титрование опиоидов с коротким периодом полувыведения, помогает улучшить переносимость НИВЛ определенной категории пациентов, которым из-за низкого комплаенса потребовалась бы эндотрахеальная интубация.

Недостатки методики TCI

Вариабельность фармакокинетических и фармакодинамических параметров, используемых в моделях для расчета концентрации препарата в месте действия, ограничивает полезность систем TCI для следующих категорий пациентов:

• у тяжелобольных пациентов большинство моделей TCI не учитывает измененную фармакокинетику;
• большинство моделей TCI не компенсирует лекарственные взаимодействия или синергию при применении нескольких препаратов;
• стандартные модели TCI приводят к более высокой концентрации у пациентов с ожирением (для такой категории пациентов требуются модели, учитывающие ожирение);
• пациенты с недостаточным весом могут получить либо недостаточную, либо чрезмерную дозировку;
• у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, так как у них часто наблюдается измененная фармакокинетика;
• у пациентов детского возраста использование TCI ограничено вследствие иных фармакокинетических и фармакодинамических профилей.

Также недостатком является необходимость разработки нескольких фармакокинетических моделей для каждого анестетика, что ограничивает широту применения этих систем, а также риск ошибки при неправильном вводе параметров пациента и выборе неподходящей модели.

Принцип работы TCI

Изначально модель TCI основывалась на подходе болюсного введения/элиминации/переноса (BET): после болюсного введения следует поддерживающая инфузия, равная скорости элиминации препарата. Однако такая модель не позволяла поддерживать стабильную концентрацию препарата в плазме, поскольку она не учитывала перенос препарата из плазмы в периферические компартменты с течением времени, как это происходит с большинством внутривенных анестетиков.

Со временем была описана трехкомпонентная фармакокинетическая модель, в которой препарат распределяется между центральным компартментом или плазмой (V1) и периферическими компартментами: быстро уравновешивающимся, хорошо васкуляризируемым компартментом или мышечной тканью (V2) и медленно уравновешивающимся, плохо перфузируемым компартментом или жировой тканью (V3).

После введения весь препарат находится в V1, а затем концентрация препарата в V1 падает, поскольку происходит перераспределение в V2 и выведение из организма. Концентрация в периферических компартментах со временем превышает концентрацию в V1, после чего скорость ее снижения замедляется до достижения равновесия между V1, V2 и V3.

Для расчета препарата модели используют следующие константы, от которых зависит достижение равновесия:

1. k₁₂ — константа скорости между V1 и V2;
2. k₂₁ — константа скорости между V2 и V1;
3. k₁₃ — константа скорости между V1 и V3;
4. k₃₁ — константа скорости между V3 и V1;
5. k₁₀ — константа скорости выведения препарата из центрального компартмента. 

Скорость достижения равновесия описывается константой скорости k_e0, которая представляет собой отношение изменений градиентов концентрации в плазме и в месте действия за единицу времени.

Значение k_e0 является ключевым для достижения необходимой концентрации в месте действия для осуществления желаемого клинического эффекта. 

Большинство анестезирующих препаратов липофильны и имеют тенденцию перемещаться из центрального компартмента.

Основные компоненты TCI:

1. компьютер, использующий эти фармакокинетические/фармакодинамические алгоритмы для оценки концентрации препарата;
2. инфузионное устройство.

При использовании системы TCI врач вводит желаемую целевую концентрацию в плазме или месте действия анестетика (или другого препарата), а также рост, вес и возраст пациента, и компьютер рассчитывает количество препарата, необходимое для достижения целевой концентрации.

Насос TCI сначала вводит болюсную дозу для быстрого достижения желаемой концентрации в конечном органе, а затем вводит поддерживающую инфузию или меньшие болюсные дозы для поддержания целевой концентрации. Со временем система TCI постепенно снижает скорость инфузии на основе своих расчетов. 

Анестезиолог может увеличить время индукции для пациентов с ослабленным сердечно-сосудистым статусом или начать с более низких концентраций, постепенно вводя препарат. 

Модели TCI

Устройство TCI включает программное обеспечение для одной или нескольких доступных фармакокинетических (а в последнее время — и фармакодинамических) моделей лекарственных препаратов.

Системы TCI первого поколения появились в клинической практике в 1990-х гг. Они были разработаны для достижения заданной пользователем «целевой концентрации» в плазме. Однако в таких системах существует гистерезис — задержка в ​​достижении равновесия между концентрацией в плазме и концентрацией в местах действия в центральной нервной системе. Это создает разрыв между концентрацией в плазме и клиническим эффектом в так называемых «местах действия».

Компьютерное и математическое моделирование схем инфузии, основанное на вышеупомянутых теориях компартментов и клиренса, позволяет создавать модели как для целевой концентрации в плазме (Cpt), так и для целевой эффективной концентрации в месте действия (Cet). Cet учитывает задержку между плазменной концентрацией и клиническим эффектом, что обеспечивает более точный контроль глубины анестезии.

Скорость достижения равновесия «плазма — место действия» зависит от таких факторов, как сердечный выброс, мозговой кровоток, скорость переноса препарата через гематоэнцефалический барьер.

Существуют общедоступные модели для различных внутривенных анестетиков. 

Модели TCI для пропофола

Модели Марша и Шнайдера являются наиболее распространенными фармакокинетическими моделями инфузии по целевой концентрации для пропофола.

Модель Марша

Модель Марша адаптирована из трехкамерной модели и использует относительно большой объем центрального компартмента (V1 = 0,228 × вес). Вес является единственным заданным параметром; объемы V1 и V2 не зависят от возраста, роста и пола пациента. Это значит, что одинаковый объем пропофола вводится пациентам всех возрастов с одинаковой массой тела для достижения заданной целевой концентрации в плазме.

Используется константа скорости k_e0 = 0,26 мин^-1 или 1,2 мин^-1 в модифицированном варианте (расчетное время достижения клинического эффекта приблизительно 1,6 мин), что позволяет лучше контролировать концентрацию в плазме.

У пациентов с ожирением модель Марша обеспечивает высокую индукционную дозу пропофола, что может привести к избыточному дозированию и нестабильной гемодинамике.

Модель Шнайдера

Модель Шнайдера в качестве ковариат (заданных параметров) использует общую массу тела, возраст, рост и массу тела без учета жировой ткани (LBM), которая рассчитывается по формуле Джеймса на основе общей массы тела, пола и роста:

• Мужчины: LBM = 1,1 × вес — 128 × (вес/рост)².
• Женщины: LBM = 1,07 × вес — 148 × (вес/рост)².

Формула Джеймса позволяет предсказывать k₁₀ у пациентов с нормальным и умеренным ожирением, однако приводит к завышению и неточному прогнозированию дозы у пациентов с выраженным ожирением (TCI, использующие модель Шнайдера, не допускают высоких значений ИМТ: 42 кг/м² у мужчин и 37 кг/м² у женщин).

Модель Шнайдера использует фиксированный центральный отсек (4,27 л) и переменные константы скорости. Преимуществом данной модели является сниженная индукционная доза вследствие фиксированного небольшого значения V1, а также меньшая частота побочных эффектов.

Модель Элевельда

Использует большое количество ковариат (включая предиктор безжировой массы тела — вес, рост, пол) и скорректирована с учетом одновременного применения опиоидов, а также имеет биспектральный индекс (BIS), откалиброванный для обеспечения как анестезирующих, так и седативных доз пропофола.

Ключевое преимущество этой модели — универсальность, а также упрощение и оптимизация количества различных моделей, используемых в анестезиологическом отделении. Модель показывает более высокую медианную точность прогнозирования фактической измеренной концентрации пропофола в плазме, чем модели Марша или Шнайдера. 

Модели пропофола у детей

Из-за существующих физиологических различий, влияющих на фармакокинетику как седативных, так и анальгетических средств, для педиатрических пациентов требовались отдельные модели. Объем вариабельности V1 у детей значительно больше, чем у взрослых, что требует гораздо более высокой индукционной дозы на килограмм массы тела. У детей лекарственные препараты гораздо быстрее переходят из V1 в V2 из-за более высокого сердечного индекса (более высокая частота сердечных сокращений, перфузия органов и более высокий метаболизм). Эти факторы приводят к тому, что педиатрическим пациентам требуется более высокая поддерживающая доза на килограмм массы тела, особенно в возрастной группе 1–2 лет. У детей ожидается более длительный период снижения концентрации препарата из-за накопления лекарственных средств в других отделах организма в большей степени, чем у взрослых.

Следовательно, необходимы модели TCI, специально адаптированные для педиатрической популяции. Существуют модели для введения пропофола детям с помощью TCI — это модели Kataria и Paedfusor. Обе модели демонстрируют приемлемую эффективность в возрастном диапазоне соответствующих наборов данных, но могут приводить к введению более высоких болюсных доз, чем необходимо, при использовании у детей младшего возраста из-за переоценки начальных объемов распределения.

Модели TCI для опиоидов

В настоящее время применяются следующие фармакокинетические модели:

• модель Минто — наиболее часто используемая трехкамерная модель для ремифентанила, которая задействует возраст, рост, пол и вес, а также определяет безжировую массу тела (LBM) для своих расчетов (использование LBM математически ограничивает ее применение у пациентов с более высоким ИМТ);
• модель Ким-Обара-Эгана — разработана для ремифентанила в 2017 г. и клинически действует аналогично модели Минто;
• модель Мэтра — наиболее распространенная трехкомпонентная модель для алфентанила, в которой в качестве ковариат используются возраст, вес и пол;
• модель Гептса — самая распространенная модель введения суфентанила, которая широко используется в кардиохирургии и бариатрической хирургии.

Модели TCI для дексмедетомидина

Для инфузии дексмедетомидина выделяют следующие модели:

• модель Дайка — изначальная модель, которая использовала только рост как единственный ковариат и была неточна при более высоких концентрациях;
• модель Ханниворта — оптимизированная модель инфузии, использующая вес в качестве единственной ковариаты (достижение стабильной анестезии занимает сравнительно много времени — 10 минут; основана на небольшом количестве добровольцев в возрасте от 20 до 70 лет, а эффективность у детей еще нуждается в подтверждении).

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Заключение

Целенаправленная контролируемая инфузия позволяет осуществлять точную и индивидуализированную доставку лекарственных препаратов на основе фармакокинетического моделирования. Несмотря на присущие ограничения, связанные с точностью модели и вариабельностью состояния пациента, целенаправленная контролируемая инфузия улучшает контроль анестезии и безопасность при правильном использовании. Дальнейшие исследования будут сосредоточены на индивидуализированных и адаптивных моделях для дальнейшего повышения клинической эффективности.

В настоящее время использование TCI в операционной или отделении интенсивной терапии в основном ограничивается снотворными и анальгетиками. Продолжающиеся клинические исследования также указывают на возможность расширения технологии TCI для точного дозирования антибиотиков в отделении интенсивной терапии.