Синдром инфузии пропофола: факторы риска, клиническая картина, диагностика и лечение

Синдром инфузии пропофола (PRIS) — редкое, но потенциально летальное осложнение, связанное с инфузией пропофола. PRIS впервые был описан у детей в 1990-х годах, а впоследствии — и у взрослых; характеризуется тяжелыми метаболическими нарушениями и полиорганной недостаточностью. Общая смертность среди зарегистрированных случаев PRIS достигает 50 % (от 33 до 66 % согласно различным источникам).

Пропофол — один из наиболее широко используемых внутривенных анестетиков и седативных средств в современной анестезиологии и интенсивной терапии благодаря своим предсказуемым фармакокинетическим характеристикам, быстрому началу действия и короткому периоду полувыведения. Эти свойства сделали его препаратом выбора для седации и анестезии в широком спектре клинических ситуаций.

Точный механизм развития синдрома инфузии пропофола до сих пор неясен. Предыдущие теории предполагали накопление неактивных метаболитов пропофола, нарушение метаболизма лактата в печени и липидную микроэмболизацию. 

В настоящее время предполагается, что PRIS возникает вследствие нарушения митохондриального окислительного фосфорилирования и утилизации свободных жирных кислот, что в конечном итоге приводит к лактат-ацидозу и некрозу миоцитов. Кроме того, пропофол блокирует связывание β-адренорецепторов и кальциевых каналов, тем самым сильнее угнетая функцию сердца. В конечном итоге это приводит к дисбалансу между потребностью в энергии и ее использованием, что нарушает функцию клеток сердечной и периферической мускулатуры.

Факторы риска развития синдрома инфузии пропофола

Развитие PRIS связано с рядом факторов риска:

• Длительная инфузия пропофола (> 48 часов) в высоких дозах (> 4 мг/кг/ч или > 67 мкг/кг/мин). Однако синдром инфузии пропофола может возникнуть даже после кратковременной инфузии и при умеренных дозах (< 4 мг/кг в час). В этой ситуации диагностика может быть затруднена, поскольку большинство типичных симптомов отсутствуют, а летальные исходы были зарегистрированы даже после инфузии доз менее 3 мг/кг/ч, что подтверждает предположение о возможной роли генетических факторов.

• Критическое состояние (ожоги тяжелой степени, сепсис, панкреатит, черепно-мозговая травма). Критическое состояние провоцирует переход от преимущественного использования углеводов к активному окислению жиров. Высокий уровень гормонов стресса и инсулинорезистентность активируют эндогенный липолиз, и уровень свободных жирных кислот в плазме повышается. Неврологическое повреждение вызывает чрезмерную стрессовую реакцию, при которой наблюдаются высокие концентрации циркулирующих катехоламинов и глюкокортикоидов, что может стать провоцирующим фактором.

• Терапия вазопрессорами и глюкокортикоидами. Катехоламины и глюкокортикоиды индуцируют выраженный стресс-ответ с переходом метаболизма на липолиз и использование свободных жирных кислот. В случае развития PRIS это критично, поскольку пропофол уже нарушает митохондриальное β-окисление жирных кислот. Глюкокортикоиды активируют убиквитин-протеасомную систему, что нарушает целостность миофиламентов и повреждает мышцы. Данный механизм сходен с патогенезом рабдомиолиза при PRIS и усугубляет мышечное повреждение.

• Нарушение митохондриального окисления жирных кислот.

• Низкое потребление углеводов. Липидная перегрузка, связанная с инфузиями пропофола, может способствовать повышению уровня жирных кислот в плазме, что является проаритмогенным фактором риска. Адекватное потребление углеводов снижает липолиз. Пациенты детского возраста более склонны к развитию PRIS из-за низких запасов гликогена и высокой зависимости от метаболизма жиров.

Согласно литературным данным, не существует какой-либо связи между весом пациента и развитием синдрома инфузии пропофола или смертностью от него. Дозу пропофола следует рассчитывать на основании сухой, а не фактической массы тела. У пациентов с ожирением разница между этими показателями становится существенной. При расчете дозы на основе фактической массы тела данная категория пациентов получит более высокую дозу пропофола в течение длительного периода, что может быть причиной развития синдрома инфузии пропофола.

Клинические проявления PRIS

Синдром инфузии пропофола имеет широкую вариабельность клинических проявлений. При этом как у взрослых, так и у детей сердечно-сосудистые и метаболические нарушения встречаются чаще всего.

Клинические признаки развития PRIS:

• тяжелый метаболический ацидоз с высокой анионной разницей и ростом лактата;
• рефрактерная брадикардия, реже — желудочковая тахикардия или фибрилляция, расширение комплекса QRS с переходом в асистолию;
• сердечно-сосудистая недостаточность;
• рабдомиолиз;
• гиперлипидемия;
• гиперкалиемия;
• острое повреждение почек;
• гепатомегалия;
• повышение уровня печеночных ферментов;
• лихорадка.

Метаболический ацидоз и сердечная недостаточность развиваются рано и зависят от дозы препарата, в то время как рабдомиолиз, аритмия и другие изменения на ЭКГ скорее зависят от продолжительности инфузии пропофола.

Диагностика

Диагностика основывается на сочетании факта инфузии пропофола (особенно длительной и высокодозной), метаболического ацидоза неясного генеза и признаков органной дисфункции. Лабораторная диагностика включает повышение лактата, рост креатинкиназы и миоглобина (маркеры рабдомиолиза), гипертриглицеридемию, повышение трансаминаз, электролитные нарушения (рост калия, фосфора).

Профилактика и предотвращение синдрома инфузии пропофола

Единственный надежный способ предотвратить синдром инфузии пропофола — не использовать инфузию пропофола для седации тяжелобольных.

Профилактика PRIS включает:

• избегание длительной инфузии и ограничение дозы до минимально возможной с использованием мультимодальной седации; 
• использование альтернативных седативных средств (мидазолам, дексмедетомидин) при необходимости (у пациентов с подозрением на митохондриальные нарушения или черепно-мозговую травму);
• адекватная дотация углеводов пациентам, получающим длительную инфузию пропофола;
• лабораторный мониторинг (определение креатинкиназы, триглицеридов, контроль pH и лактата и т.д.).

Нет данных о повышении риска развития PRIS при повторном применении препарата у пациентов с синдромом инфузии пропофола в анамнезе, но в таких случаях целесообразно избегать его использования.

Лечение PRIS

Лечение должно быть немедленным и включать:

• немедленное прекращение инфузии пропофола;
• обеспечение сердечно-сосудистой поддержки при гипотензии (вазопрессоры/инотропы);
• коррекцию изменений на ЭКГ в соответствии со стандартами лечения соответствующей аритмии;
• лечение возникающего лактат-ацидоза и гиперкалиемии;
• заместительную почечную терапию (гемофильтрация/гемодиализ) в случае гиперкалиемии, ацидоза или лихорадки, не поддающихся устойчивому лечению традиционными методами до развития тяжелой гипотензии, исключающей ее применение; 
• строгий мониторинг концентрации цитрата по соотношению ионизированного/общего кальция при использовании цитратной антикоагуляции во время гемофильтрации/гемодиализа, так как цитрат метаболизируется в митохондриях, и возможно, что его метаболизм в печени и скелетных мышцах может быть затруднен при развитии PRIS, что может приводить к интоксикации цитратом. Если соотношение ионизированного/общего кальция превышает 2,25, цитрат следует заменить нефракционированным гепарином;
• экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) в случае, когда терапия вазопрессорами/инотропами была недостаточной.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Заключение

Несмотря на широкое применение пропофола благодаря его благоприятной фармакокинетике, PRIS остается критическим состоянием, требующим раннего распознавания и незамедлительного лечения. Поскольку диагностического теста не существует, необходима высокая степень клинической настороженности у всех пациентов, получающих кратковременные инфузии в высоких дозах, и у пациентов, получающих длительные инфузии. 

Врачи должны учитывать возможность развития синдрома инфузии пропофола в случаях необъяснимых изменений на ЭКГ, появления метаболического ацидоза и рабдомиолиза, чтобы иметь возможность своевременно оказать лечение, так как ранняя диагностика существенно улучшает исходы.