Рак шейки матки: эпидемиология, этиология, классификация, диагностика и лечение

Рак шейки матки (Cervical cancer) — злокачественное новообразование, развивающееся из эпителия шейки матки, преимущественно в зоне трансформации, и в подавляющем большинстве случаев ассоциированное с персистирующей инфекцией онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ).

Рак шейки матки относится к числу опухолей, для которых разработаны эффективные меры первичной и вторичной профилактики. Тем не менее, заболевание продолжает характеризоваться высокой заболеваемостью и смертностью, особенно в регионах с ограниченной доступностью скрининговых программ и вакцинации против вируса папилломы человека.

Современная концепция канцерогенеза рака шейки матки основана на доказанной причинно-следственной роли персистирующей ВПЧ-инфекции, что трансформировало как подходы к скринингу, так и стратегию раннего вмешательства. Также это позволило пересмотреть подходы к диагностике и разработать таргетные и иммунные методы лечения.

Клиническая практика в последние годы претерпела изменения: уточнена стадийность заболевания, пересмотрены хирургические подходы, расширены показания к органосохраняющему лечению, а также интегрированы новые системные препараты.

Современная эпидемиология рака шейки матки

Рак шейки матки относится к числу наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин и занимает ведущие позиции в структуре онкологической заболеваемости. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2022 г. в мире было диагностировано около 660 000 новых случаев и зарегистрировано около 350 000 смертей, что соответствует четвертому месту среди всех злокачественных новообразований у женщин (данные GLOBOCAN 2022). 

Глобальные показатели и географическая вариабельность 

Глобальные показатели заболеваемости раком шейки матки характеризуются значительной географической вариабельностью, отражающей различия в доступности скрининга и профилактики. До 90–94 % смертей приходится на страны с низким и средним уровнем дохода. Возраст-стандартизированные показатели заболеваемости и смертности в этих регионах в 2–4 раза превышают аналогичные показатели в странах с высоким уровнем дохода. Наиболее высокие показатели отмечаются в странах Африки к югу от Сахары, Латинской Америки и Юго-Восточной Азии, минимальные — в Западной Европе, Северной Америке и Австралии.

Существенным фактором эпидемиологических различий является доступ к профилактике. В странах с организованным скринингом и вакцинацией против ВПЧ наблюдается значительное снижение заболеваемости и смертности. Напротив, в регионах с ограниченным доступом к скринингу охват обследованием может быть на 30–60 % ниже, особенно в сельских популяциях.

Этиологическая структура и факторы риска

Этиологическая структура заболевания стабильна: около 99 % случаев ассоциированы с персистирующей инфекцией онкогенных типов ВПЧ. Типы ВПЧ 16 и 18 обусловливают примерно 70–76 % случаев рака шейки матки, что подтверждено крупными метаанализами и систематическими исследованиями.

Отдельные популяционные группы демонстрируют существенно повышенный риск. У женщин с ВИЧ-инфекцией риск развития рака шейки матки выше в 6 раз, при этом около 5 % всех случаев заболевания глобально ассоциированы с ВИЧ.

Международная стратегия элиминации заболевания

Текущая международная стратегия направлена на элиминацию заболевания как проблемы общественного здравоохранения. Целевые показатели ВОЗ (инициатива 90–70–90) включают:

• вакцинацию — 90 % девочек до 15 лет;
• скрининг — охват 70 % женщин;
• лечение — 90 % выявленных случаев.

 Целевое снижение заболеваемости — менее 4 случаев на 100 000 женщин.

Этиология и факторы риска: роль ВПЧ и кофакторов канцерогенеза

Персистирующая инфекция онкогенных типов вируса папилломы человека является необходимым условием развития рака шейки матки. ДНК ВПЧ выявляется в 99,7 % инвазивных опухолей, что подтверждено метаанализом Muñoz et al. (Lancet, 2003) и последующими обновлениями IARC. Ключевые онкогенные типы — ВПЧ 16 и 18, обеспечивающие 70–76 % случаев; типы 31, 33, 45, 52 и 58 добавляют еще около 15–20 % (de Sanjosé et al., Lancet Oncology, 2010).

Молекулярный канцерогенез

Молекулярный канцерогенез связан с экспрессией вирусных онкобелков E6 и E7. Ключевым событием прогрессии является не сама инфекция, а ее персистенция с последующей интеграцией вирусной ДНК и дерегуляцией экспрессии E6/E7. Белок E6 индуцирует деградацию p53 через E6AP-зависимый путь, E7 инактивирует pRb, что приводит к нарушению контроля клеточного цикла, геномной нестабильности и накоплению мутаций. Интеграция вирусной ДНК в геном клетки-хозяина усиливает экспрессию E6/E7 и рассматривается как критическое событие прогрессии от CIN к инвазивному раку.

Большинство инфекций ВПЧ транзиторны: в 70–90 % случаев происходит клиренс в течение 12–24 месяцев. Персистенция более 24 месяцев ассоциирована с высоким риском развития CIN2+ и последующей малигнизации.

Кофакторы канцерогенеза

Кофакторы канцерогенеза усиливают риск персистенции и прогрессии.

Таблица. Кофакторы канцерогенеза*

Пояснение:

*Представленные кофакторы не обладают самостоятельной онкогенной активностью, однако модифицируют вероятность персистенции ВПЧ и прогрессии CIN.

Дополнительные факторы риска и профилактика

Половые факторы риска включают большое число партнеров и инфицированность партнера ВПЧ. Использование барьерной контрацепции снижает риск передачи, но не обеспечивает полную защиту.

Генетическая предрасположенность изучена ограниченно; ассоциации выявлены для полиморфизмов HLA-класса II и генов иммунного ответа, однако вклад в популяционный риск невысок.

Современные вакцины (bivalent, quadrivalent, nonavalent) обеспечивают профилактику инфицирования ключевыми онкогенными типами ВПЧ и демонстрируют снижение частоты CIN2+ на 90 % в вакцинированных когортах.

Классификация рака шейки матки

Классификация рака шейки матки основана на морфологической характеристике опухоли и степени распространенности процесса. Эти параметры определяют прогноз заболевания, выбор лечебной тактики и объем наблюдения.

В соответствии с классификацией ВОЗ (2020), подавляющее большинство злокачественных новообразований шейки матки представлено эпителиальными опухолями, преимущественно ассоциированными с инфекцией ВПЧ.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак является наиболее распространенным морфологическим вариантом и развивается из эпителия зоны трансформации.

Выделяют:

• кератинизирующий плоскоклеточный рак;
• неороговевающий плоскоклеточный рак.

Неороговевающий вариант чаще ассоциирован с активной ВПЧ-инфекцией и характеризуется более выраженной пролиферативной активностью.

Аденокарцинома

Аденокарцинома развивается из железистого эпителия эндоцервикса и составляет меньшую долю случаев, однако имеет клинические особенности, включая более низкую чувствительность к цитологическому скринингу.

Современная классификация выделяет:

• ВПЧ-ассоциированные аденокарциномы (обычно эндоцервикальный тип);
• ВПЧ-независимые аденокарциномы (например, желудочковый/гастрический тип), характеризующиеся более агрессивным течением и худшим прогнозом.

Редкие морфологические варианты

К редким формам относятся:

• аденосквамозный рак;
• нейроэндокринные опухоли (включая мелкоклеточный рак).

Нейроэндокринные опухоли характеризуются высокой агрессивностью, ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием и неблагоприятным прогнозом.

Клиническое значение морфологической классификации

Морфологический вариант опухоли влияет на:

• чувствительность к скринингу (она ниже при аденокарциноме);
• выбор лечения;
• прогноз заболевания.

Аденокарциномы, особенно ВПЧ-независимые, чаще диагностируются на более поздних стадиях и ассоциированы с худшими исходами по сравнению с плоскоклеточным раком.

Современная морфологическая оценка дополняется иммуногистохимическими маркерами. Экспрессия p16INK4a рассматривается как суррогатный маркер трансформирующей ВПЧ-инфекции. Ki-67 отражает пролиферативную активность и используется для уточнения степени дисплазии и опухолевой агрессии. Эти маркеры повышают воспроизводимость диагностики, особенно в пограничных случаях.

Клинико-стадийная классификация FIGO

Клинико-стадийная классификация основывается на системе FIGO (редакция 2018 г.), которая интегрирует данные визуализации и морфологического подтверждения. В отличие от предыдущих версий, допускается использование МРТ, КТ и ПЭТ/КТ для уточнения распространенности, включая поражение лимфатических узлов. Наличие метастазов в тазовых и парааортальных лимфоузлах переводит заболевание в стадию IIIC, что имеет прямое влияние на выбор лечения.

Ключевые характеристики стадирования:

• I стадия — опухоль ограничена шейкой матки;
• II стадия — распространение за пределы шейки без вовлечения стенок таза;
• III стадия — поражение стенок таза, нижней трети влагалища или лимфатических узлов;
• IV стадия — инвазия соседних органов или отдаленные метастазы.

Отдельное значение имеет оценка глубины инвазии и горизонтального распространения при микроинвазивных формах, поскольку это влияет на возможность органосохраняющего лечения.

Переход к интеграции морфологии и лучевой диагностики повысил точность стадирования и сопоставимость результатов лечения между центрами.

Ранние и поздние симптомы рака шейки матки

Доклинический и преинвазивный этап (CIN, стадия IA)

На доклиническом этапе заболевание протекает бессимптомно. Даже при наличии интраэпителиальных неоплазий высокой степени (CIN2–3) клинические проявления отсутствуют. Микроинвазивные формы также, как правило, не сопровождаются жалобами. Выявление возможно только при скрининге.

Ранние проявления инвазивного рака (стадии IA–IB)

Наиболее ранним клиническим симптомом является патологическое влагалищное кровотечение. Характерно появление контактных кровянистых выделений после полового акта или гинекологического осмотра. Возможны межменструальные кровотечения.

У пациенток в постменопаузе любое кровотечение рассматривается как патологическое и требует исключения злокачественного процесса.

Параллельно могут появляться патологические влагалищные выделения серозного или серозно-кровянистого характера, что связано с начальной деструкцией опухолевой ткани.

Местно-распространенный процесс (стадии IB3–III)

По мере прогрессирования заболевания формируются симптомы, связанные с инвазией за пределы шейки матки.

Выделения приобретают более выраженный характер, часто становятся зловонными вследствие некроза опухоли и присоединения вторичной инфекции.

Болевой синдром возникает при вовлечении параметрия и нервных структур. Боль локализуется внизу живота, поясничной области или крестце, может иррадиировать в нижние конечности и носит постоянный характер.

Признаки вовлечения соседних органов:

• дизурия, гематурия — при инвазии мочевого пузыря;
• запоры, тенезмы, ректальные кровотечения — при поражении прямой кишки;
• гидронефроз — вследствие компрессии мочеточников.

Распространенный и метастатический процесс (стадия IV)

Клиническая картина определяется как локальным разрушением тканей, так и отдаленным метастазированием.

Системные проявления включают снижение массы тела, общую слабость, анемию.

Наиболее частые метастатические локализации:

• легкие — кашель, одышка;
• кости — болевой синдром;
• печень — признаки печеночной дисфункции.

Особенности клинического течения аденокарциномы

При аденокарциноме симптомы могут быть менее выраженными и развиваться позже вследствие эндоцервикальной локализации опухоли. Это приводит к более поздней клинической манифестации и снижает эффективность цитологического скрининга.

Клиническая интерпретация

Симптоматика не позволяет точно определить стадию заболевания, однако появление болевого синдрома, дисфункции соседних органов и системных проявлений коррелирует с местно-распространенным или метастатическим процессом.

Скрининг и диагностика рака шейки матки

Скрининг рака шейки матки направлен на выявление предраковых поражений и ранних стадий инвазивного процесса. Современные программы основаны на переходе от морфологической к молекулярной модели диагностики, где первичное выявление инфекции вируса папилломы человека высокого онкогенного риска определяет последующую тактику ведения.

ВПЧ-тестирование (primary HPV screening)

Первичное тестирование на ВПЧ высокого онкогенного риска является предпочтительным методом скрининга в современных международных рекомендациях. Метод основан на выявлении ДНК или мРНК онкогенных типов ВПЧ и характеризуется более высокой чувствительностью по сравнению с цитологией при сопоставимой специфичности.

На популяционном уровне данный подход внедрен в большинстве стран Европейского союза. Отрицательный результат ВПЧ-теста ассоциирован с низким риском развития CIN3+ в течение последующих лет, что позволяет увеличивать интервал скрининга до 5 лет.

Положительный результат требует проведения триажа с целью стратификации риска, включая цитологическое исследование или генотипирование ВПЧ 16/18.

Цитологическое исследование

Цитология (Пап-тест) используется для выявления клеточной атипии и остается компонентом скрининговых программ, преимущественно в качестве метода триажа. Эффективность метода зависит от качества забора материала и интерпретации результатов.

Жидкостная цитология обеспечивает более высокое качество образцов и снижает долю неинформативных исследований, что повышает воспроизводимость результатов. Однако ограниченная чувствительность при однократном исследовании не позволяет рассматривать цитологию как оптимальный метод первичного скрининга.

Кольпоскопия и морфологическая верификация

Кольпоскопия применяется на этапе уточняющей диагностики у пациенток с положительными результатами скрининга. Метод позволяет визуализировать патологические изменения эпителия, включая ацетобелые зоны, атипичный сосудистый рисунок и йод-негативные участки.

Выявленные зоны используются для выполнения прицельной биопсии. Гистологическое исследование биоптата является золотым стандартом диагностики и определяет дальнейшую лечебную тактику.

Методы визуализации

При подозрении на инвазивный рак проводится стадирование с использованием лучевых методов диагностики:

• магнитно-резонансная томография является методом выбора для оценки локального распространения опухоли, включая инвазию параметрия и вовлечение соседних структур;
• компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография в сочетании с КТ применяются для оценки состояния лимфатических узлов и выявления отдаленных метастазов.

Молекулярные маркеры и триаж

Дополнительные молекулярные методы используются для уточнения риска у пациенток с неопределенными результатами скрининга.

Иммуноцитохимическое определение p16/Ki-67 (dual staining) позволяет выявить трансформирующую ВПЧ-инфекцию и повышает точность диагностики клинически значимых поражений. Применение данного метода снижает частоту необоснованных инвазивных вмешательств.

Риск-ориентированные алгоритмы

Современные стратегии скрининга основаны на индивидуализированной оценке риска. Тактика ведения определяется комбинацией ВПЧ-статуса, цитологических данных и клинических факторов.

Такой подход позволяет оптимизировать баланс между чувствительностью диагностики и снижением избыточных диагностических процедур, сохраняя высокую эффективность выявления CIN2+ и инвазивного рака.

Основные методы скрининга и диагностики рака шейки матки

Пояснение:

* Показатели чувствительности и специфичности варьируют в зависимости от используемой тест-системы, популяции и клинического контекста.

Современные подходы к лечению рака шейки матки

Выбор лечения определяется следующими факторами:

• стадия по FIGO;
• морфологический вариант;
• статус лимфатических узлов;
• репродуктивные планы пациентки.

Стратегия основана на сочетании локальных и системных методов с приоритетом радикального контроля опухоли.

Хирургическое лечение

На ранних стадиях (IA–IB1) применяется хирургическое лечение. Объем варьирует от конизации и трахелэктомии до радикальной гистерэктомии с тазовой лимфодиссекцией.

После публикации результатов исследования LACC (2018) минимально инвазивная радикальная гистерэктомия не рекомендуется в связи с ухудшением показателей выживаемости по сравнению с открытым доступом. 

Органосохраняющие вмешательства допустимы при микроинвазивных формах и тщательно отобранных пациентах. В исследовании SHAPE (NEJM, 2023) показано, что менее радикальные операции при опухолях низкого риска не ухудшают онкологические результаты, что влияет на пересмотр хирургической тактики.

Химиолучевая терапия

При местно-распространенных стадиях (IB3–IVA) стандартом является сочетанная химиолучевая терапия. Используется дистанционная лучевая терапия в комбинации с внутриполостной брахитерапией. Конкомитантное применение цисплатина повышает выживаемость за счет радиосенсибилизации (Rose et al., NEJM, 1999; обновленные метаанализы подтверждают эффект). 

Брахитерапия является обязательным компонентом, ее отсутствие ассоциировано со снижением локального контроля. Современным стандартом является использование адаптивной брахитерапии под визуальным контролем (image-guided adaptive brachytherapy, IGABT), позволяющей индивидуализировать дозовое распределение с учетом анатомии опухоли и окружающих тканей. Применение IGABT ассоциировано с повышением локального контроля и снижением токсичности лечения. 

Химиотерапия

Адъювантная терапия после хирургического лечения показана при наличии факторов высокого риска:

• поражение лимфоузлов;
• позитивные края резекции;
• параметриальная инвазия.

В таких случаях применяется химиолучевая терапия. При промежуточном риске возможно проведение только лучевой терапии.

Системная терапия используется при рецидивирующем и метастатическом процессе. Стандарт первой линии включает комбинации на основе платины (цисплатин или карбоплатин) с паклитакселом. Добавление бевацизумаба улучшает общую выживаемость (GOG-240, Tewari et al., NEJM, 2014).

Иммунотерапия

Иммунотерапия занимает значимое место при распространенных формах. Ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб, применяются у пациенток с PD-L1-позитивными опухолями. 

В исследовании KEYNOTE-826 добавление пембролизумаба* к химиотерапии ± бевацизумаб достоверно увеличило общую и безрецидивную выживаемость. Дополнительно, ингибитор PD-1 цемиплимаб продемонстрировал увеличение общей выживаемости по сравнению с химиотерапией во второй линии (исследование EMPOWER-Cervical 1), что расширяет возможности иммунотерапии при прогрессировании заболевания. 

Терапия антитело-конъюгатами

Отдельное направление — терапия антитело-конъюгатами. Тисотумаб ведотин продемонстрировал клиническую активность у предлеченных пациентов (innovaTV 204, Lancet Oncology, 2021), что расширяет возможности второй линии.

Выбор терапии требует мультидисциплинарного подхода с участием онкогинеколога, радиотерапевта и химиотерапевта. Современные стратегии ориентированы на деэскалацию лечения у пациентов низкого риска и интенсификацию при неблагоприятных прогностических факторах.

Пояснение:

*Пембролизумаб применяется в первой линии в комбинации с химиотерапией ± бевацизумаб у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями, а также как монотерапия во второй линии при CPS ≥ 1.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

Рак шейки матки представляет собой модель управляемого онкологического заболевания при условии эффективной профилактики и раннего выявления. Персистенция онкогенных типов ВПЧ является обязательным этапом канцерогенеза, что определяет ключевую роль вакцинации и ВПЧ-скрининга.

Переход к первичному ВПЧ-тестированию и риск-ориентированным алгоритмам ведения повышает выявляемость клинически значимых поражений при снижении числа ненужных вмешательств. Интеграция молекулярных маркеров улучшает точность диагностики.

Лечение основывается на стадии заболевания: от органосохраняющих хирургических вмешательств при ранних формах до химиолучевой терапии и системного лечения при распространенных стадиях. Внедрение иммунотерапии и таргетных препаратов изменило прогноз у пациенток с рецидивирующим и метастатическим процессом.

Основное направление развития — деэскалация лечения у пациентов низкого риска и персонализация терапии при неблагоприятных факторах прогноза.