Герпесвирусные инфекции у иммунокомпрометированных: этиология, факторы риска, лечение и профилактика

Иммунокомпрометированные подвержены повышенному риску развития тяжелого течения заболеваний, вызванных различными герпесвирусами, а также связанных с ними осложнений, госпитализаций и летальных исходов. 

Инфекции, вызванные альфагерпесвирусами (HSV-1, HSV-2, VZV)

HSV-ассоциированные инфекции

Состояния, определяющие высокий риск тяжелого течения заболеваний, вызванных HSV: 

• онкогематологические заболевания; 
• иммуносупрессивная терапия (химиотерапия, кортикостероиды); 
• посттрансплантационный период; 
• ВИЧ-инфекция; 
• первичный иммунодефицит (агаммаглобулинемия, синдром Вискотта — Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит, тимома и гипогаммаглобулинемия, вариабельная агаммаглобулинемия, дефект NK-клеток).

HSV-инфекции чаще развиваются в течение 2–3 недель после трансплантации солидных органов (ТСО) и гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на фоне отсутствия противовирусной профилактики.

Клинические проявления:

1. Локальные. Хронические (длительность больше 1 месяца) обширные оролабиальные и перианальные кожно-слизистые везикулы, часто трансформирующиеся в буллы с геморрагическим содержимым. В дальнейшем поражения вскрываются и развиваются в сливные кровоточащие глубокие болезненные язвы.
2. Органные (чаще один орган). Пневмонит, эзофагит (множественные мелкие неглубокие покрытые фибрином с фестончатыми краями на протяжении всего пищевода язвы; часто протекает бессимптомно или сопровождается дисфагией, галитозом, дискомфортом в эпигастрии или болью за грудиной), менингоэнцефалит (может протекать молниеносно), гепатит (летальность при фульминантном гепатите до 100 %). 
3. Диссеминированная ВПГ-инфекция. Наиболее тяжелое состояние с поражением органов-мишеней и риском летального исхода до 90 % даже на фоне адекватной противовирусной терапии (ПВТ).

У реципиентов ТГСК могут развиваться рефрактерные или резистентные тяжелые кожно-слизистые поражения, особенно на фоне длительной ПВТ (около 14 % случаев). 

1. Рефрактерная HSV-инфекция. Отсутствие положительной динамики на фоне как минимум 7-дневной терапии.
2. Резистентная HSV-инфекция. Рефрактерная HSV-инфекция с вирусными мутациями, снижающими чувствительность к одному или нескольким противовирусным лекарственным средствам.

Факторы риска: иммуносупрессивная терапия рецидива онкогематологического заболевания, период приживления трансплантата, терапия глюкокортикостероидами (ГКС) обострений реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), несовместимость донор/реципиент (D/R) по серопозитивности к HSV.

VZV-ассоциированные инфекции

Ветряная оспа (ВО) — обширные и обильные кожно-слизистые поражения, иногда геморрагические или буллезные. Частота летального исхода при диссеминированной ВО составляет около 43 %.

Отмечается высокий риск постгерпетической невралгии и ее затяжного течения, особенно у реципиентов ТГСК, пациентов с онкогематологическими заболеваниями и ВИЧ-инфекцией в стадии СПИД. Также повышен риск осложнений опоясывающего герпеса (ОГ): энцефалит, паралич, вторичные бактериальные инфекции, грубые кожные дефекты, глазной и диссеминированный ОГ.

Инфекции, вызванные бетагерпесвирусами (CMV, HHV-6)

CMV-ассоциированные инфекции

Реактивация CMV (цитомегаловируса) может происходить локально в конкретном органе без/с сопутствующей виремией. Тяжелый Т-клеточный иммунодефицит (ИД) обусловливает неконтролируемую репликацию и гематогенную диссеминацию вируса.

Наиболее тяжелыми являются различные органные поражения. Осложнения у реципиентов ТСО и ТГСК: дисфункция трансплантата и РТПХ, миелосупрессия у пациентов с лекарственно-индуцированной цитопенией.

Общепринятые стандартизированные определения CMV-инфекции у иммунокомпрометированных 

1. CMV-инфекция. Детекция CMV в любой биологической жидкости или образце ткани независимо от симптоматики.
2. Реактивация CMV. Инфекция, вызванная тем же штаммом, что и первичная инфекция (часто приводит к органным поражениям).
3. CMV-синдром (только для реципиентов ТСО). Детекция CMV в крови в сочетании с как минимум двумя из следующих неспецифических симптомов: повышение температуры тела до 38,0 °C и выше в течение более 2 дней, недомогание/усталость, лейкопения/нейтропения, ≥ 5 % атипичных лимфоцитов, тромбоцитопения, повышение АЛТ/АСТ более чем в 2 раза.
4. CMV-болезнь (с поражением органа, тканево-инвазивная инфекция). Детекция CMV в образце ткани с симптомным поражением органа-мишени. «Вероятная» CMV-болезнь — детекция ПЦР ДНК CMV в биологических средах в сочетании со специфическими симптомами CMV-болезни.
5. Рефрактерная CMV-инфекция. Сохранение (≤ 1 log₁₀) или увеличение вирусной нагрузки (ВН) ДНК CMV на >1 log₁₀ после как минимум двух недель адекватной ПВТ. Может развиваться и при отсутствии документально подтвержденной резистентности.
6. Резистентная CMV-инфекция. Рефрактерная CMV-инфекция в сочетании с мутациями вируса, определяющими снижение чувствительности к одному или нескольким противовирусным лекарственным средствам. 

Факторы риска рефрактерной/резистентной (Р/Р) ЦМВИ 

• Длительная персистирующая виремия. 
• Субоптимальные дозы и продолжительность ПВТ. 
• Многократное использование превентивной терапии без достижения вирусного клиренса. 
• Тяжелая иммуносупрессия.

CMV-ассоциированные поражения органов 

Диагностика затруднена, симптомы часто неспецифичны у критических пациентов.

1. ЦМВ-пневмонит (около 62 % случаев).

• Клиника. Часто неспецифична (непродуктивный кашель, повышение температуры тела, одышка, нарушение газообмена). Высокая летальность.
• Диагностика. Комплексный подход — КТ органов грудной клетки (уплотнения по типу «матового стекла», мелкие узелки), клиника и ПЦР.

2. Поражения ЖКТ (34,6 % случаев). Риск кровотечений или перфорации.

• Клиника. Эзофагит — дисфагия, одинофагия, риск рецидива, высокий риск летального исхода в течение 12 месяцев. Колит — диарея, абдоминальная боль или дискомфорт.
• Диагностика. Эндоскопия с биопсией (четко очерченные вертикальные одиночные или множественные язвы или диффузный эзофагит чаще всего в среднем и дистальном отделах) + детекция CMV в образце ткани. Примерно у 1/3 пациентов виремия отсутствует.

3. ЦМВ-энцефалит. Чаще у пациентов с ВИЧ в стадии СПИД, летальность 40–90 %.

• Клиника. Судороги, очаговая неврологическая симптоматика, измененный психический статус.
• Диагностика. МРТ головного мозга (диффузные гиперинтенсивные поражения, реже — вентрикулоэнцефалит), ПЦР (ликвор, положительная прогностическая ценность — около 50 %).

4. ЦМВ-миелит. Слабость и гиперрефлексия в нижних конечностях.
5. ЦМВ-полирадикулопатия. Слабость и снижение чувствительности в нижних конечностях, гипорефлексия, утрата кремастерического рефлекса.
6. ЦМВ-ретинит. Безболезненное снижение остроты зрения, некроз сетчатки.
7. ЦМВ-гепатит. Острое печеночное повреждение.

Факторы риска ЦМВ-болезни в зависимости от иммунодефицита

• Онкогематологические заболевания — аллогенная ТГСК (особенно D−/R+), функциональная недостаточность Т-клеток, терапия высокими дозами ГКС, алемтузумабом, ингибиторами PIK-3, РТПХ.
• Реципиенты ТСО — несовместимость донора и реципиента по серостатусу(D+/R−), трансплантация легкого и тонкой кишки, РТПХ, терапия высокими дозами ГКС или лимфоцит-истощающими антителами.
• ВИЧ-инфекция с количеством CD4-клеток ≤ 50/мкл.
• Лекарственно-индуцированная иммуносупрессия (длительная или высокодозная (> 0,5 мг/кг/день) терапия ГКС или пульс-терапия).
• Первичный ИД (Т-клеточный ИД без/с дефектами NK-клеток).

HHV-6-ассоциированные инфекции

HHV-6 (вирус герпеса человека 6-го типа) может интегрироваться в хромосому человека: HHV-6B — чаще у реципиентов ТСО, HHV-6A — чаще среди реципиентов алло-ТГСК. Первичная инфекция или реактивация HHV-6B обусловливает высокий риск энцефалита и энцефалопатий с развитием неврологических дефицитов в исходе заболевания.

Варианты клинических проявлений первичной инфекции: острое печеночное повреждение; острый лимбический энцефалит (после ТГСК) — спутанность сознания, общее нарушение памяти и спорадические судороги; генерализованная эпилепсия (может сопровождаться серьезным регрессом двигательных и интеллектуальных функций).

Инфекции, ассоциированные с гаммагерпесвирусами (EBV, HHV-8)

У реципиентов ТСО повышен риск ВЭБ-ассоциированных лимфопролиферативных синдромов и В-клеточных лимфом. Симптомы часто неспецифичны, особенно на ранних стадиях заболевания: повышенная температура тела, недомогание, бледность, снижение массы тела, абдоминальная боль, желудочно-кишечные кровотечения, лимфаденопатия, головная боль, очаговая неврологическая симптоматика, дисфункция трансплантата. 

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — тяжелый, угрожающий жизни гипервоспалительный синдром, характеризующийся чрезмерной активацией иммунной системы, приводящей к повреждению тканей, полиорганной недостаточности и часто к летальному исходу у пациентов с тяжелой иммуносупрессией, ассоциированный с EBV-инфекцией (вирус Эпштейна — Барр) и HHV-8 (вирус герпеса человека 8-го типа).

Лечение и профилактика HSV- и VZV-инфекций (обзор рекомендаций)

Профилактика

Предпочтительные режимы

• Онкогематологические заболевания и ТГСК. Ацикловир (ACV) по 800 мг внутрь 2 раза в день или по 400 мг внутрь 3–4 раза в день.
  • Острый лейкоз, химиотерапия — весь период нейтропении. 
  • Ауто-ТГСК — весь период нейтропении и в течение 30 дней после ТГСК.
  • Алло-ТГСК — весь период нейтропении и в течение года и более после ТГСК.
• ТСО. Ацикловир по 400–800 мг внутрь 2 раза в день в течение первого месяца после трансплантации, если реципиент серопозитивен и не получает профилактику ЦМВ.

Альтернативные схемы

• Валганцикловир (VGCV) по 500 мг внутрь 2–3 раза в день.
• Фамцикловир по 250 мг внутрь 2 раза в день.

У реципиентов алло-ТГСК с риском РТПХ необходимо рассмотреть профилактику реактивации VZV ацикловиром в течение более одного года. У реципиентов ТСО — рассмотреть возобновление профилактики в периоды тяжелой иммуносупрессии.

Терапия

Ацикловир — 10 мг/кг в/в каждые 8 часов.

Р/Р HSV-инфекции

• Фоскарнет (FOS). Единственное одобренное противовирусное лекарственное средство в настоящее время.
• Цидофовир (CDV). Альтернатива при непереносимости или подозрении на резистентность к FOS.
• Высокодозный внутривенный ACV (непрерывная инфузия). Положительный эффект без значительной почечной дисфункции при высоких дозах в серии случаев.

В некоторых рекомендациях предлагается топическая терапия в комбинации или в качестве монотерапии локализованных поражений:

• CDV (крем 1 %, раствор для полоскания 3 %). Рекомендации IDSA при ACV-резистентных кожно-слизистых HSV-инфекциях;
• FOS (крем 1–2,5 %, раствор для полоскания). При ACV-резистентных кожно-слизистых HSV-инфекциях (серия случаев).

ACV-резистентный VZV — FOS (40 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 14–26 дней). 

Лечение и профилактика ЦМВ-инфекций 

Профилактика инфекций

Стратегии профилактики CMV-инфекции после ТСО (старт в течение 10 дней после трансплантации)

Схемы профилактики после ТСО

Основная стратегия:

• валганцикловир внутрь по 900 мг в день;
• летермовир (LMV) по 480 мг в день в/в или внутрь (одобрен для реципиентов трансплантата почки D+/R−).

Альтернативные режимы: 

• LMV по 480 мг в день в/в или внутрь, 240 мг при приеме циклоспорина;
• ганцикловир (GCV) по 1 г внутрь 3 раза в день (так же эффективен, как и валганцикловир в дозировке 900 мг в день, но связан с более высоким уровнем виремии во время профилактики);
• GCV 5 мг/кг в/в 1 раз в день;
• VGCV по 2 г внутрь 4 раза в день (только для реципиентов трансплантата почки);
• в/в CMV иммуноглобулин (CMV IVIg) — в качестве дополнения к профилактике у реципиентов трансплантации легких, сердца/легких, сердца или поджелудочной железы. Дозировка: 150 мг/кг в течение 72 часов после трансплантации и на 2, 4, 6 и 8-й неделях, затем 100 мг/кг на 12 и 16-й неделях (эффективность обсуждается). 

Превентивная стратегия:

• еженедельный мониторинг виремии в течение 3–6 месяцев после трансплантации
• своевременный старт терапии при детекции виремии — VGCV внутрь по 900 мг 2 раза в день или GCV 5 мг/кг в/в каждые 12 часов до отрицательной ВН CMV, но не менее двух недель. 

VGCV не одобрен FDA для профилактики CMV у реципиентов трансплантата печени. Реципиентам ТСО CMV D-/R- профилактика не показана. 

Схемы профилактики CMV-инфекции после ТГСК

Превентивная стратегия описана выше.

Профилактика:

• LMV — по 480 мг в день в/в или внутрь 1 раз в сутки не позднее 28 дня, продолжать не менее 100 дней (пациентам с высоким риском ЦМВ-заболевания курс лечения может быть продлен до 200 дней); 
• VGCV — внутрь по 900 мг в сутки (начать после успешного приживления).

Альтернативные режимы 

Упреждающая терапия:

• FOS — 90 мг/кг в/в каждые 12 часов; 
• CDV — 5 мг/кг в/в 1 раз в неделю (совместно с пробенецидом).

Профилактика (начать после успешного приживления):

• FOS — 60 мг/кг в/в 3 раза в день курсом 7 дней, затем 90–120 мг/кг в/в 1 раз в день; 
• CDV — 5 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели (совместно с пробенецидом); 
• GCV — 5 мг/кг 5–7 дней в неделю.

Лечение CMV-инфекции у реципиентов ТГСК и ТСО

Предпочтительные режимы

• VGCV внутрь по 900 мг каждые 12 часов.
• GCV 5 мг/кг в/в каждые 12 часов — предпочтителен у пациентов с тяжелым течением заболевания, высокой ВН ПЦР CMV. Существуют риски субоптимальной желудочно-кишечной абсорбции.

Альтернативные режимы

– FOS 90 мг/кг в/в каждые 12 часов.

– CDV 5 мг/кг в/в 1 раз в неделю.

– Марибавир (MBV) по 400 мг внутрь каждые 12 часов.

Длительность терапии индивидуальна, критерии отмены — симптомы купированы, неопределяемая ВН ПЦР CMV, длительность терапии не менее 2–3 недель.

Рефрактерная/резистентная ЦМВ-инфекция (к ганцикловиру, валганцикловиру, фоскарнету или цидофовиру) — марибавир. Не предназначен для терапии ретинита или энцефалита, не активен в отношении ВПГ или VZV.

В настоящее время ни одно противовирусное лекарственное средство не было одобрено для лечения инфекций HHV-6 у иммунокомпрометированных. Ограничения и предостережения связаны с риском хромосомно интегрированной ДНК HHV-6, что обусловливает отсутствие эффективности ПВТ.