Iperparatiroidismo: classificazione, patogenesi, quadro clinico, diagnosi e trattamento

L’iperparatiroidismo è un disturbo endocrino causato dall’eccessiva produzione dell’ormone paratiroideo, che porta a un disturbo del metabolismo del calcio fosforo e allo sviluppo di ipercalcemia, osteopenia, disfunzione renale e compromissione del sistema cardiovascolare. È la terza malattia endocrina più comune (dopo il diabete mellito e le malattie della tiroide) e si osserva più frequentemente nelle donne.

Modelli 3D delle varianti di iperparatiroidismo:

Iperparatiroidismo primario

Iperparatiroidismo secondario

Iperparatiroidismo terziario

Classificazione dell’iperparatiroidismo

A seconda della causa:

• Primario;
• Secondario;
• Terziario.

Classificazione per decorso clinico:

• Subclinico o asintomatico;
• Manifesto;
• Iperparatiroidismo acuto o crisi iperparatiroidea.

Iperparatiroidismo primario: eziologia e patogenesi

L’iperparatiroidismo primario è una condizione caratterizzata da un aumento della produzione di ormone paratiroideo.

Nella stragrande maggioranza dei casi (80-85%), è causato da un adenoma di una delle ghiandole paratiroidi. Meno comunemente, si verificano iperplasia delle ghiandole paratiroidi e carcinoma delle ghiandole paratiroidi (meno dell’1%). Si sviluppa a causa della patologia, più frequentemente, di una delle ghiandole paratiroidi.

L’adenoma della ghiandola paratiroidea è caratterizzato dallo sviluppo di autonomia funzionale, che porta a un aumento della produzione dell’ormone paratiroideo.

L’adenoma della ghiandola paratiroidea può essere sporadico o geneticamente determinato (fino al 10% dei casi).

L’adenoma della ghiandola paratiroidea può verificarsi nelle seguenti sindromi ereditarie:

• Sindromi da neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 1, 2a e 4;
• Sindrome di iperparatiroidismo con tumore della mandibola (HPT-JT);
• Ipercalcemia ipocalciurica familiare;
• Iperparatiroidismo familiare isolato.

L’ormone paratiroideo svolge un ruolo cruciale nel metabolismo del calcio fosforo attraverso i seguenti meccanismi:

1. Intensificazione del riassorbimento del tessuto osseo, portando al rilascio di calcio e fosforo nel siero del sangue;
2. Riduzione dell’escrezione di calcio nelle urine attraverso un aumento del riassorbimento renale;
3. Attivazione della vitamina D 1-alfa idrossilasi, convertendo il 25-idrossivitamina D nella forma attiva (1,25-diidrossivitamina D), che aumenta l’assorbimento di calcio e fosforo nel tratto gastrointestinale.

Inoltre, l’ormone paratiroideo inibisce il riassorbimento del fosforo da parte dei tubuli renali, causando iperfosfaturia. Questo meccanismo mantiene i livelli di fosforo sierico entro o al di sotto della gamma normale.

Nei pazienti affetti da iperparatiroidismo primario, l’effetto dell’aumento del riassorbimento del calcio può essere compensato da un’ipercalcemia elevata. In tali casi, verrà rilevata ipercalciuria.

Pertanto, i pazienti con iperparatiroidismo primario sono caratterizzati da:

• Livelli elevati di ormone paratiroideo;
• Ipercalcemia (a causa del riassorbimento del tessuto osseo e aumento dell’assorbimento di calcio e fosforo nel tratto gastrointestinale);
• Normo- o ipofosfatemia;
• Iperfosfaturia;
• Ipercalciuria con alti livelli di calcio sierico.

Iperparatiroidismo secondario: eziologia e patogenesi

L’iperparatiroidismo secondario si sviluppa nel contesto della malattia renale cronica (CKD) come compensazione per un’ipocalcemia prolungata.

Il suo sviluppo coinvolge i seguenti meccanismi:

1. La disfunzione renale porta a una diminuzione dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D (attivata dalla 25-idrossivitamina D nei tubuli renali prossimali), con conseguente diminuzione dell’assorbimento di calcio e fosforo nel tratto gastrointestinale e sviluppo di ipocalcemia;
2. L’ipocalcemia stimola i recettori sensibili al calcio delle ghiandole paratiroidi, determinando un aumento della produzione di ormone paratiroideo;
3. Il disturbo dell’escrezione del fosforo nella CKD porta all’iperfosfatemia, attivando direttamente le ghiandole paratiroidi e causando un aumento della produzione dell’ormone paratiroideo.

I meccanismi sopra citati provocano una stimolazione continua della funzione delle ghiandole paratiroidi e, di conseguenza, lo sviluppo di iperplasia.

Pertanto, l’iperparatiroidismo secondario è caratterizzato da:

• Livelli elevati di ormone paratiroideo;
• Iperfosfatemia;
• Ipocalcemia, raramente normocalcemia.

Iperparatiroidismo terziario: eziologia e patogenesi

L’iperparatiroidismo terziario si sviluppa in associazione con l’iperparatiroidismo secondario a lungo termine, portando alla trasformazione adenomatosa delle ghiandole paratiroidi con lo sviluppo di autonomia funzionale.

L’iperparatiroidismo terziario è caratterizzato da:

• Livelli significativamente elevati di ormone paratiroideo;
• Ipercalcemia;
• Iperfosfatemia;
• Iperfosfaturia e ipercalciuria.

Quadro clinico

L’iperparatiroidismo può verificarsi in tre varianti:

• Subclinico o asintomatico;
• Manifesto;
• Acuto, o crisi iperparatiroidea.

Attualmente, nella maggior parte dei casi, l’iperparatiroidismo viene rilevato nella forma subclinica attraverso esami clinici e di laboratorio di routine; i pazienti non riferiscono alcun sintomo al momento della diagnosi.

Iperparatiroidismo manifesto

I primi sintomi di iperparatiroidismo sono aspecifici. Tra questi si annoverano:

• Maggiore affaticamento;
• Debolezza muscolare;
• Unghie fragili, perdita di capelli;
• Dolori articolari e muscolari periodici, soprattutto dopo l’attività fisica;
• Labilità emotiva, deterioramento della memoria.

L’iperparatiroidismo di lunga durata porta allo sviluppo dell’osteoporosi, i cui sintomi sono:

• Dolore osseo, articolare e muscolare, che peggiora con l’attività fisica;
• Fragilità ossea, che porta a fratture anche con carichi quotidiani (le cosiddette fratture patologiche), che guariscono molto lentamente, spesso con uno sviluppo significativo di callo osseo, deformità dell’osso fratturato e formazione di false articolazioni;
• Erosione dello smalto dei denti, allentamento e perdita dei denti;
• Tensione muscolare e crampi, soprattutto di notte;
• Cambiamenti posturali e riduzione dell’altezza a causa di una cifosi toracica più evidente.

Oltre alle manifestazioni dell’osteoporosi, l’iperparatiroidismo è caratterizzato dai seguenti sintomi causati da ipercalcemia prolungata:

1. Dal sistema renale e urinario:

• Nefrolitiasi;
• Poliuria;
• Polidipsia.

2. Sistema cardiovascolare:

• Calcificazione dei vasi sanguigni e delle valvole cardiache;
• Ipertensione;
• Accorciamento dell’intervallo QT, disturbi della conduzione che possono portare ad aritmie potenzialmente letali.

3. Sistema gastrointestinale:

• Perdita di appetito;
• Nausea e vomito;
• costipazioni;
• Dolore addominale e flatulenza;
• Sviluppo di ulcere peptiche in varie sedi, soggette a sanguinamento e recidiva.

4. Sistema nervoso:

• Labilità emotiva: ansia, irritabilità, depressione, apatia;
• Deterioramento della memoria;
• Disturbi del sonno;
• Mal di testa.

5. Calcificazione congiuntivale (sindrome dell’occhio rosso);

6. Formazione di ossificati nei tessuti molli.

Iperparatiroidismo acuto (crisi iperparatiroidea)

La crisi iperparatiroidea (o ipercalcemica) è una condizione potenzialmente letale che si sviluppa in pazienti con iperparatiroidismo preesistente. Caratterizzata da un rapido e netto aumento dei livelli di calcio nel siero al di sopra di 3,5 mmol/l, con livelli di ormone paratiroideo generalmente superiori di oltre 20 volte alla norma.

I fattori scatenanti dello sviluppo della crisi possono includere malattie infettive, disidratazione e immobilizzazione prolungata. La mortalità varia dal 60 al 90% e richiede una terapia immediata nei reparti di terapia intensiva.

Sintomi della crisi iperparatiroidea:

• Vomito grave, disidratazione;
• Dolore addominale;
• Debolezza muscolare marcata;
• Letargia, perdita di coscienza, fino allo sviluppo del coma.

Diagnosi

Metodi principali di esame:

1. Anamnesi ed esame obiettivo;

2. La diagnostica di laboratorio rappresenta il metodo principale per l’identificazione dell’iperparatiroidismo.

In un’analisi biochimica del sangue, è necessario determinare i livelli di ormone paratiroideo, calcio (totale e ionizzato), fosforo, fosfatasi alcalina (aumentata a causa del riassorbimento osseo) e vitamina D. Inoltre, vengono valutati i livelli di escrezione urinaria di calcio e fosforo (esame delle urine giornaliero).

Parametri di laboratorio dinamici per le diverse varianti di iperparatiroidismo:

Metodi di imaging delle ghiandole paratiroidi:

• Ecografia (metodo principale di imaging);
• Scintigrafia delle ghiandole paratiroidi con Tc99m (consente la visualizzazione dell’attività funzionale delle ghiandole paratiroidi);
• I metodi di imaging aggiuntivi possono includere la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica del collo e del mediastino.

Metodi di esame supplementari:

• Densitometria per valutare la densità minerale ossea;
• Ecografia dei reni e delle vie urinarie per identificare la nefrolitiasi;
• Radiografia delle ossa e delle articolazioni.

Segni radiologici caratteristici dell’iperparatiroidismo:

• Riassorbimento osseo subperiostale;
• Riassorbimento subcondrale;
• Riassorbimento subentesico;
• Riassorbimento intracorticale;
• Acro-osteolisi;
• Osteopenia;
• Condrocalcinosi;
• Segno del sale e pepe sulla radiografia del cranio;
• Calcificazione dei tessuti molli (nell’iperparatiroidismo secondario e terziario);
• Osteosclerosi.

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Trattamento dell’iperparatiroidismo

Iperparatiroidismo primario

Il metodo di trattamento principale è chirurgico. Permette di normalizzare i livelli di ormone paratiroideo, calcio e fosforo nel minor tempo possibile, riducendo così il rischio di complicazioni.

L’intervento prevede la rimozione della ghiandola paratiroidea alterata adenomatosa (parotidectomia), che rappresenta lo standard di riferimento nel trattamento dell’iperparatiroidismo primario.

Dopo l’intervento è possibile lo sviluppo della sindrome dell’“osso affamato”, che consiste in una diminuzione persistente (più di 4 giorni) dei livelli di calcio nel siero. Questa sindrome è causata da una brusca diminuzione dei livelli di ormone paratiroideo dopo l’intervento chirurgico, che porta a un aumento dell’attività osteoblastica e all’assorbimento di calcio e fosforo per la formazione del tessuto osseo.

In un esame biochimico del sangue si rilevano ipocalcemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia e livelli elevati di fosfatasi alcalina. Questa sindrome è più comune nelle operazioni per l’iperparatiroidismo secondario.

Ai pazienti che presentano controindicazioni al trattamento chirurgico può essere prescritta una terapia conservativa nei casi di ipercalcemia lieve e assenza di complicanze. Per il trattamento dell’iperparatiroidismo vengono utilizzati i seguenti farmaci:

• Vitamina D. Il dosaggio viene selezionato individualmente per raggiungere il livello raccomandato di 25-idrossivitamina D nel siero sanguigno (30 ng/ml), che contribuisce alla riduzione del riassorbimento del tessuto osseo.
• Bifosfonati (acido clodronico, acido pamidronico, acido ibandronico, acido zoledronico). Inibisce il riassorbimento del tessuto osseo.
• Calcimimetici (cinacalcet, etelcalcetide);. Riduce significativamente i livelli di ormone paratiroideo e calcio nel siero del sangue ma non influisce sul riassorbimento del tessuto osseo.
• Denosumab (inibitore del ligando RANK). Inibisce il riassorbimento del tessuto osseo. Questi farmaci possono essere prescritti sia da soli che in combinazione per un adeguato controllo dei livelli di ormone paratiroideo, calcio e densità minerale ossea.
• Assunzione orale di fosfati. Riduce i livelli di calcio nel siero del sangue.

Inoltre, ai pazienti sottoposti a terapia conservativa non è consigliabile limitare l’assunzione di calcio nella dieta, poiché una carenza di calcio può portare alla stimolazione delle ghiandole paratiroidi e a un aumento dei livelli dell’ormone paratiroideo.

Iperparatiroidismo secondario e terziario

Il metodo di trattamento principale è conservativo. La terapia farmacologica mira a mantenere e, se possibile, normalizzare i livelli di ormone paratiroideo, calcio e fosforo.

Oltre ai farmaci utilizzati nell’iperparatiroidismo primario, gli attivatori del recettore della vitamina D sono utilizzati anche nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario e terziario:

1. Metaboliti della vitamina D (colecalciferolo, ergocalciferolo);
2. Analoghi della vitamina D (calcitriolo, paricalcitolo, alfacalcidolo, doxercalciferolo).

Se la terapia medica è inefficace, è indicato il trattamento chirurgico. L’entità dell’intervento chirurgico viene determinata individualmente, in base ai livelli di ormone paratiroideo, calcio, fosforo, stato somatico complessivo del paziente e presenza di complicanze dell’iperparatiroidismo.

Possono essere eseguite le seguenti operazioni:

• Paratiroidectomia subtotale (con conservazione di parte del tessuto paratiroideo). Rischio minimo di ipocalcemia permanente, maggiore rischio di recidiva.
• Paratiroidectomia totale senza autotrapianto. Rischio minimo di recidiva; il metodo ha limitazioni a causa dello sviluppo di ipocalcemia persistente nel periodo postoperatorio, spesso scarsamente controllabile con i farmaci.
• Paratiroidectomia totale con autotrapianto di tessuto paratiroideo nei muscoli dell’avambraccio. Il rischio di recidiva è inferiore rispetto alla paratiroidectomia subtotale, con un rischio moderato di ipocalcemia permanente nel periodo postoperatorio.

Crisi iperparatiroidea

Il trattamento viene effettuato in un’unità di terapia intensiva e rianimazione e comprende quanto segue:

• Terapia infusionale con grandi volumi di soluzione fisiologica per ripristinare il volume ematico circolante (reidratazione);
• Furosemide per indurre la diuresi (escrezione di calcio);
• È possibile utilizzare la dialisi, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale cronica;
• Somministrazione di bifosfonati, calciomimetici, denosumab, calcitonina.

Dopo la stabilizzazione della condizione, è indicato il trattamento chirurgico (paratiroidectomia per l’iperparatiroidismo primario e paratiroidectomia subtotale o totale per l’iperparatiroidismo secondario o terziario).