Hyperparathyreoidismus: Klassifikation, Pathogenese, klinische Präsentation, Diagnostik und Behandlung

Hyperparathyreoidismus ist eine endokrine Störung, die durch eine übermäßige Produktion von Parathormon verursacht wird und zu Problemen beim Calcium-Phosphat-Stoffwechsel sowie zur Entwicklung von Hyperkalzämie, Osteopenie, Nierenfunktionsstörungen und Beeinträchtigungen des Herz-Kreislauf-Systems führt. Es ist die dritthäufigste endokrine Erkrankung (nach Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen). Frauen sind häufiger betroffen.

3D-Modelle der Varianten des Hyperparathyreoidismus:

Primärer Hyperparathyreoidismus

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Tertiärer Hyperparathyreoidismus

Klassifikation des Hyperparathyreoidismus

Abhängig von der Ursache:

• Primär;
• Sekundär;
• Tertiär.

Klassifikation nach klinischem Verlauf:

• Subklinisch oder asymptomatisch;
• Klinisch ausgeprägt;
• Akuter Hyperparathyreoidismus oder hyperparathyreote Krise.

Primärer Hyperparathyreoidismus: Ätiologie und Pathogenese

Primärer Hyperparathyreoidismus ist ein Zustand, der durch eine erhöhte Produktion von Parathormon gekennzeichnet ist.

In den allermeisten Fällen (80–85 %) wird dies durch ein Adenom einer der Nebenschilddrüsen verursacht. In selteneren Fällen liegen eine Hyperplasie oder ein Karzinom der Nebenschilddrüsen vor (weniger als 1 %). Dies entwickelt sich aufgrund einer Pathologie, meist an einer der Nebenschilddrüsen.

Ein Adenom der Nebenschilddrüse zeichnet sich durch die Entstehung einer Funktionsautonomie aus, was eine erhöhte Ausschüttung von Parathormon zur Folge hat.

Das Nebenschilddrüsenadenom kann sporadisch auftreten oder genetisch bedingt sein (in bis zu 10 % der Fälle).

Das Nebenschilddrüsenadenom kann im Rahmen der folgenden hereditären Syndrome auftreten:

• Multiple endokrine Neoplasie (MEN) – Syndrome der Typen 1, 2a und 4;
• Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPT-JT);
• Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie;
• Familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus.

Das Parathormon spielt durch die folgenden Mechanismen eine entscheidende Rolle im Calcium-Phosphat-Stoffwechsel:

1. Verstärkung der Knochenresorption, resultierend in einer Freisetzung von Calcium und Phosphor in das Blutserum;
2. Verringerung der Kalziumausscheidung im Urin durch erhöhte renale Rückresorption;
3. Aktivierung der Vitamin-D-1-Alpha-Hydroxylase zur Umwandlung von 25-Hydroxy-Vitamin-D in die aktive Form (1,25-Dihydroxy-Vitamin-D), wodurch die Aufnahme von Calcium und Phosphor im Gastrointestinaltrakt gesteigert wird.

Darüber hinaus hemmt das Parathormon die Rückresorption von Phosphor durch die Nierentubuli, was zu einer Hyperphosphaturie führt. Dieser Mechanismus hält den Phosphorwert im Serum im Normalbereich oder darunter.

Bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus kann der Effekt der erhöhten Calciumrückresorption durch eine ausgeprägte Hyperkalzämie aufgehoben werden. In solchen Fällen wird eine Hyperkalziurie festgestellt.

Folglich zeichnen sich Betroffene mit primärem Hyperparathyreoidismus durch die folgenden Merkmale aus:

• Erhöhte Parathormonspiegel;
• Hyperkalzämie (infolge der Resorption von Knochengewebe und der erhöhten Aufnahme von Calcium und Phosphor im Magen-Darm-Trakt);
• Normo- oder Hypophosphatämie;
• Hyperphosphaturie;
• Hyperkalziurie bei hohem Calciumspiegel im Serum.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus: Ätiologie und Pathogenese

Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus entwickelt sich im Rahmen einer chronischen Nierenerkrankung (CNE) als Kompensation für eine lang anhaltende Hypokalzämie.

An seiner Entwicklung sind folgende Mechanismen beteiligt:

1. Eine Nierenfunktionsstörung führt zu einem Absinken des 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegels (das in den proximalen Nierentubuli aus 25-Hydroxyvitamin D aktiviert wird), was eine verminderte Calcium- und Phosphatabsorption im Magen-Darm-Trakt sowie die Entstehung einer Hypokalzämie zur Folge hat;
2. Hypokalzämie stimuliert die calciumsensitiven Rezeptoren der Nebenschilddrüsen, was zu einer gesteigerten Produktion von Parathormon führt;
3. Eine Störung der Phosphatausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung führt zu einer Hyperphosphatämie, welche die Nebenschilddrüsen direkt aktiviert und eine gesteigerte Parathormonproduktion zur Folge hat.

Die genannten Mechanismen führen zu einer kontinuierlichen Stimulation der Funktion der Nebenschilddrüsen und in der Folge zur Entwicklung einer Hyperplasie.

Somit ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus charakterisiert durch:

• Erhöhte Parathormonspiegel;
• Hyperphosphatämie;
• Hypokalzämie, selten Normokalzämie.

Tertiärer Hyperparathyreoidismus: Ätiologie und Pathogenese

Ein tertiärer Hyperparathyreoidismus entwickelt sich im Zusammenhang mit einem langjährigen sekundären Hyperparathyreoidismus, was zu einer adenomatösen Umwandlung der Nebenschilddrüsen mit der Entstehung einer funktionellen Autonomie führt.

Der tertiäre Hyperparathyreoidismus zeichnet sich durch folgende Merkmale aus:

• Deutlich erhöhte Parathormonspiegel;
• Hyperkalzämie;
• Hyperphosphatämie;
• Hyperphosphaturie und Hyperkalzurie.

Klinisches Erscheinungsbild

Hyperparathyreoidismus kann in drei Varianten auftreten:

• Subklinisch oder asymptomatisch;
• Klinisch ausgeprägt;
• Akut, oder Hyperparathyreoidismus-Krise.

Derzeit wird der Hyperparathyreoidismus in den meisten Fällen in subklinischer Form durch routinemäßige klinische und labortechnische Untersuchungen entdeckt, und die Patienten berichten zum Zeitpunkt der Diagnose über keine Beschwerden.

Klinisch ausgeprägter Hyperparathyreoidismus

Frühe Symptome des Hyperparathyreoidismus sind unspezifisch. Dazu gehören:

• Erhöhte Müdigkeit;
• Muskelschwäche;
• Brüchige Nägel, Haarausfall;
• Periodische Gelenk- und Muskelschmerzen, besonders nach körperlicher Aktivität;
• Emotionale Labilität, Gedächtnisbeeinträchtigung.

Langjähriger Hyperparathyreoidismus führt zur Entwicklung einer Osteoporose, die sich wie folgt äußert:

• Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen, die sich bei körperlicher Aktivität verschlimmern;
• Knochenbrüchigkeit, die bereits bei alltäglicher Belastung zu Frakturen führt (sogenannte pathologische Frakturen), welche nur sehr langsam heilen, oft unter Bildung eines ausgeprägten Kallus, Verformung des gebrochenen Knochens und Entstehung von Pseudarthrosen;
• Zahnschmelzerosion, Lockerung und Verlust von Zähnen;
• Muskelspannungen und Krämpfe, insbesondere nachts;
• Haltungsänderungen und Größenverlust aufgrund einer deutlicheren Kyphose der Brustwirbelsäule.

Zusätzlich zu den Manifestationen der Osteoporose ist der Hyperparathyreoidismus durch die folgenden, durch eine lang anhaltende Hyperkalzämie verursachten Symptome gekennzeichnet:

1. Seitens der Nieren und des Harnsystems:

• Nephrolithiasis;
• Polyurie;
• Polydipsie.

2. Herz-Kreislauf-System:

• Kalzifizierung der Blutgefäße und Herzklappen;
• Hypertonie;
• Verkürzung des QT-Intervalls, Überleitungsstörungen, die zu potenziell lebensbedrohlichen Arrhythmien führen.

3. Magen-Darm-Trakt:

• Appetitverlust;
• Übelkeit und Erbrechen;
• Verstopfung
• Bauchschmerzen und Blähungen;
• Entstehung von Magengeschwüren an unterschiedlichen Stellen mit einer Tendenz zu Blutungen und Rückfällen.

4. Nervensystem:

• Emotionale Labilität: Angstzustände, Reizbarkeit, Depressionen, Apathie;
• Gedächtnisbeeinträchtigung;
• Schlafstörungen;
• Kopfschmerzen.

5. Konjunktivale Verkalkung (Rotes-Auge-Syndrom);

6. Bildung von Ossikeln im Weichteilgewebe.

Akuter Hyperparathyreoidismus (hyperparathyreote Krise)

Eine hyperparathyreote (oder hyperkalzämische) Krise ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der sich bei Patienten im Rahmen eines vorbestehenden Hyperparathyreoidismus entwickelt. Gekennzeichnet durch einen schnellen, starken Anstieg des Serumcalciumspiegels auf über 3,5 mmol/L, wobei die Parathormonspiegel die Norm in der Regel um mehr als das 20-fache überschreiten.

Auslösende Faktoren für die Entstehung einer Krise können Infektionskrankheiten, Dehydrierung und längere Immobilität sein. Die Sterblichkeitsrate liegt zwischen 60 und 90 % und erfordert sofortige Therapie auf einer Intensivstation.

Symptome der hyperparathyreoten Krise:

• Schweres Erbrechen, Dehydration;
• Bauchschmerzen;
• Ausgeprägte Muskelschwäche;
• Lethargie, Bewusstseinsverlust bis zur Entwicklung eines Komas.

Diagnostik

Hauptuntersuchungsmethoden:

1. Anamnese und körperliche Untersuchung;

2. Die Labordiagnostik ist die Hauptmethode zur Identifizierung des Hyperparathyreoidismus.

In der Blutbiochemie sollten die Spiegel von Parathormon, Calcium (gesamt und ionisiert), Phosphor, alkalischer Phosphatase (erhöht aufgrund von Knochenresorption) und Vitamin D bestimmt werden. Zusätzlich werden die Ausscheidungswerte von Calcium und Phosphor im Urin bewertet (täglicher Urintest).

Dynamische Laborindikatoren für verschiedene Varianten des Hyperparathyreoidismus;

Bildgebende Methoden für die Nebenschilddrüsen:

• Ultraschall (Hauptmethode der Bildgebung);
• Szintigraphie der Nebenschilddrüsen mit Tc99m (ermöglicht die Visualisierung der funktionellen Aktivität der Nebenschilddrüsen);
• Zusätzliche bildgebende Methoden können die Computertomographie und Magnetresonanztomographie des Halses und des Mediastinums umfassen.

Weitere Untersuchungsmethoden:

• Densitometrie zur Bewertung der Knochenmineraldichte;
• Ultraschall der Nieren und der Harnwege zur Identifizierung von Nephrolithiasis;
• Röntgenbilder von Knochen und Gelenken.

Radiologische Zeichen, die für einen Hyperparathyreoidismus charakteristisch sind:

• Subperiostale Knochenresorption;
• Subchondrale Resorption;
• Subentheseale Resorption;
• Intrakortikale Resorption;
• Akroosteolyse;
• Osteopenie;
• Chondrocalcinose;
• Salz-und-Pfeffer-Zeichen auf der Schädelröntgenaufnahme;
• Weichteilverkalkung (bei sekundärem und tertiärem Hyperparathyreoidismus);
• Osteosklerose.

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Behandlung des Hyperparathyreoidismus

Primärer Hyperparathyreoidismus

Die Hauptbehandlungsmethode ist chirurgisch. Ein Eingriff ermöglicht die Normalisierung der Parathormon-, Calcium- und Phosphorspiegel in kürzestmöglicher Zeit und reduziert dadurch das Risiko von Komplikationen.

Der Eingriff umfasst die Entfernung der adenomatös veränderten Nebenschilddrüse (Parathyreoidektomie), was den Goldstandard in der Therapie des primären Hyperparathyreoidismus darstellt.

Nach der OP ist die Entwicklung des „Hungry-Bone-Syndroms“ möglich, bei dem es sich um ein anhaltendes (länger als 4 Tage) Absinken des Serumcalciumspiegels handelt. Dieses Syndrom wird durch einen starken Abfall des Parathormonspiegels nach der Operation verursacht, was zu einer gesteigerten Osteoblastenaktivität und der Aufnahme von Calcium und Phosphor für die Knochengewebebildung führt.

In einer biochemischen Blutuntersuchung werden Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie und erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase festgestellt. Dieses Syndrom tritt häufiger bei Operationen wegen sekundärem Hyperparathyreoidismus auf.

Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen einen operativen Eingriff kann im Falle einer milden Hyperkalzämie ohne Begleiterkrankungen eine konservative Behandlung erfolgen. Zur Behandlung des Hyperparathyreoidismus werden folgende Medikamente verwendet:

• Vitamin D. Die Dosierung wird individuell ausgewählt, um den empfohlenen Pegel von 25-Hydroxyvitamin D im Blutserum (30 ng/ml) zu erreichen, was zur Verringerung der Knochengewebsresorption beiträgt.
• Bisphosphonate (Clodronsäure, Pamidronsäure, Ibandronsäure, Zoledronsäure). Hemmt die Resorption von Knochengewebe.
• Calcimimetika (Cinacalcet, Etelcalcitid). Senkt die Parathormon- und Calciumspiegel im Blutserum deutlich, beeinflusst jedoch nicht die Knochenresorption.
• Denosumab (RANK-Ligand-Inhibitor). Hemmt die Resorption von Knochengewebe. Diese Medikamente können sowohl einzeln als auch in Kombination verschrieben werden, um eine angemessene Kontrolle der Parathormon- und Kalziumspiegel sowie der Knochendichte zu gewährleisten.
• Orale Phosphataufnahme. Senkt den Kalziumspiegel im Blutserum.

Darüber hinaus wird Patienten unter konservativer Therapie nicht empfohlen, die Calciumaufnahme über die Nahrung einzuschränken, da ein Calciummangel zu einer Stimulierung der Nebenschilddrüsen und einem Anstieg des Parathormonspiegels führen kann.

Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus

Die Hauptbehandlungsmethode ist konservativ. Die medikamentöse Therapie zielt darauf ab, die Parathormon-, Calcium- und Phosphor-Pegel zu halten und, wenn möglich, zu normalisieren.

Zusätzlich zu den beim primären Hyperparathyreoidismus eingesetzten Medikamenten werden bei der Behandlung des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus auch Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren verwendet:

1. Vitamin-D-Metaboliten (Cholecalciferol, Ergocalciferol);
2. Vitamin-D-Analoge (Calcitriol, Paricalcitol, Alfacalcidol, Doxercalciferol).

Bei Unwirksamkeit der medikamentösen Therapie ist eine chirurgische Behandlung angezeigt. Das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs wird individuell festgelegt, basierend auf den Parathormon-, Calcium- und Phosphorspiegeln, dem allgemeinen somatischen Zustand des Patienten sowie dem Vorliegen von Komplikationen des Hyperparathyreoidismus.

Folgende Operationen können durchgeführt werden:

• Subtotale Paratyreoidektomie (Belassen eines Teils des Nebenschilddrüsengewebes). Minimales Risiko dauerhafter Hypokalzämie, höheres Rückfallrisiko.
• Totale Parathyreoidektomie ohne Reimplantation. Minimales Rezidivrisiko; die Methode unterliegt Einschränkungen aufgrund der Entstehung einer persistierenden Hypokalzämie in der postoperativen Phase, die medikamentös oft nur schwer kontrollierbar ist.
• Totale Paratyreoidektomie mit Autotransplantation von Nebenschilddrüsengewebe in die Unterarmmuskeln. Das Rezidivrisiko ist geringer als bei der subtotalen Parathyreoidektomie, bei einem moderaten Risiko für eine persistierende Hypokalzämie in der postoperativen Phase.

Hyperparathyreote Krise

Die Behandlung erfolgt auf einer Intensivstation und umfasst Folgendes:

• Infusionstherapie mit großen Mengen Kochsalzlösung zur Auffüllung des zirkulierenden Blutvolumens (Rehydratation);
• Furosemid zur forcierten Diurese (Calciumausscheidung);
• Dialyse ist möglich, insbesondere bei Patienten mit chronischem Nierenversagen;
• Verabreichung von Bisphosphonaten, Calcimimetika, Denosumab, Calcitonin.

Nach Stabilisierung des Zustands ist eine chirurgische Behandlung angezeigt (Parathyreoidektomie bei primärem Hyperparathyreoidismus und subtotale oder totale Parathyreoidektomie bei sekundärem oder tertiärem Hyperparathyreoidismus).