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Ependimomi: eziologia, classificazione, diagnosi, trattamento e prognosi
Gli ependimomi costituiscono un gruppo di tumori gliali che originano dalle cellule ependimali del sistema ventricolare cerebrale e del midollo spinale. Questi tumori possono localizzarsi in diverse parti del sistema nervoso centrale (SNC), più frequentemente nella fossa cranica posteriore e nel midollo spinale. L’approccio moderno alla gestione degli ependimomi si basa sulla rimozione chirurgica completa del tumore, seguita da radioterapia. La prognosi degli ependimomi è strettamente correlata alle caratteristiche anatomiche, istologiche, molecolari e genetiche del tumore.
Eziologia
Le cause precise dello sviluppo degli ependimomi non sono state ancora chiarite.
Sono stati ipotizzati diversi meccanismi che contribuiscono all’insorgenza del tumore:
- Cambiamenti genetici: gli ependimomi presentano frequentemente alterazioni del DNA, tra cui squilibri cromosomici (ad esempio, la variazione +1q), fusioni geniche (come ZFTA–RELA), delezioni e mutazioni che determinano l’attivazione di vie oncogeniche e l’inibizione dei meccanismi di controllo della proliferazione cellulare.
- Cambiamenti epigenetici (variazioni nell’attività dei geni): è di particolare rilevanza la disregolazione dei processi di metilazione del DNA e degli istoni, come la perdita della trimetilazione di H3K27me3 nel sottogruppo PF-EPN-A, che comporta l’inibizione dell’espressione dei geni coinvolti nella differenziazione cellulare.
- Impatto dei fattori ereditari: si osserva un’associazione tra alcuni ependimomi spinali e la schwannomatosi correlata a NF2 (neurofibromatosi di tipo 2).
L’ependimoma origina, pertanto, dall’interazione di processi genetici ed epigenetici che alterano il controllo della proliferazione cellulare, determinando una crescita cellulare eccessiva.
Epidemiologia
Gli ependimomi possono essere diagnosticati in tutte le fasce d’età, ma il picco di incidenza si osserva nella prima infanzia (età mediana 5 anni).
Nei bambini, il 90% dei casi riguarda ependimomi localizzati intracranicamente, prevalentemente nella fossa cranica posteriore.
Nei pazienti adulti, il tasso dei casi è significativamente più basso; la maggior parte degli ependimomi si localizza nel midollo spinale (65%).
Manifestazioni Cliniche
I sintomi dell’ependimoma dipendono dalla sede di localizzazione del tumore.
- Tumori sopratentoriali: convulsioni, manifestazioni neurologiche focali (disturbi dell’eloquio, cambiamenti di personalità e di comportamento, peggioramento della memoria e dell’attenzione, emiparesi) e sintomi cerebrali generali (cefalea, nausea, vomito ed edema del disco ottico).
- Tumori infratentoriali (della fossa cranica posteriore): segni di aumento della pressione intracranica (idrocefalia: cefalea, nausea e vomito), atassia (disturbi della coordinazione e dell’equilibrio) e alterazioni della funzione dei nervi cranici (disartria, disfagia e ipoacusia).
- Ependimomi spinali: dolore dorsale, dolori radicolari, debolezza muscolare progressiva e disfunzione degli organi pelvici (disturbi della minzione e della defecazione, talvolta impotenza).
Classificazione degli ependimomi
La classificazione degli ependimomi è fondata su caratteristiche anatomiche, istologiche e molecolari dei tumori.
Nel 2021 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha introdotto importanti aggiornamenti nella classificazione degli ependimomi, integrando nuove caratteristiche molecolari di rilievo per una diagnosi più accurata e per la personalizzazione del trattamento.
Le caratteristiche molecolari completano in modo significativo la classificazione tradizionale degli ependimomi, permettendo di personalizzare il trattamento e di migliorare la prognosi.
Classificazione anatomica degli ependimomi con caratteristiche molecolari (OMS 2021)
Nella classificazione OMS 2021 dei tumori del SNC sono stati individuati 10 tipi di tumori ependimali:
- Ependimoma sopratentoriale (Supratentorial ependymoma – ST-EPN):
- Ependimoma sopratentoriale non specificato (ST-EPN-NOS/NEC);
- Ependimoma sopratentoriale positivo alla fusione ZFTA;
- Ependimoma sopratentoriale positivo alla fusione YAP1.
- Ependimoma della fossa cranica posteriore (Posterior fossa – PF-EPN):
- Ependimoma della fossa cranica posteriore non specificato (PF-EPN-NOS/NEC);
- Ependimoma della fossa cranica posteriore, gruppo A;
- Ependimoma della fossa cranica posteriore, gruppo B.
- Spinale (Spinal – SP-EPN):
- Ependimoma spinale;
- Ependimoma spinale MYCN-amplificato.
- Ependimoma mixopapillare (Myxopapillary ependymoma – MEPN). Si localizza più spesso nella regione caudale del midollo spinale.
- Subependimoma (Subependymoma – SubEPN). Si localizza più spesso nel quarto ventricolo e nei ventricoli laterali.
Classificazione degli ependimomi con le loro caratteristiche
| Tipo di tumore | Grado della scala OMS | Caratteristiche molecolari fondamentali | Caratteristica clinica e prognosi |
|---|---|---|---|
| Ependimoma sopratentoriale positivo alla fusione ZFTA (ST-EPN-ZFTA*) *in precedenza – positivo alla fusione RELA | – | La fusione del gene ZFTA con il gene RELA o con altri geni determina l’attivazione della via NF-κB e la crescita tumorale | Colpisce spesso i bambini, è un sottotipo aggressivo, associato a una prognosi peggiore |
| Ependimoma sopratentoriale positivo alla fusione YAP1 (ST-EPN-YAP1) | – | fusione YAP1 | È meno frequente e la prognosi è più favorevole; spesso colpisce i bambini. |
| Ependimoma sopratentoriale non specificato (ST-EPN-NOS/NEC) | 2 o 3 | Mutazioni eterogenee, ependimoma non classificato altrove (NEC) o non altrimenti specificato (NOS) | Gruppo eterogeneo, la prognosi e la terapia richiedono studi supplementari |
| Ependimoma della fossa cranica posteriore, gruppo A (PF-EPN-A) | – | Perdita di H3K27me3; spesso 1q+ | Ependimoma aggressivo, prognosi negativa, colpisce prevalentemente i neonati e i bambini |
| Ependimoma della fossa cranica posteriore, gruppo B (PF-EPN-B) | – | Instabilità cromosomica, preservazione di H3K27me3 | Prognosi favorevole, pazienti di età maggiore (adolescenti e adulti) |
| Ependimoma della fossa cranica posteriore non specificato (PF-EPN-NOS/NEC) | 2 o 3 | Morfologicamente si tratta di un ependimoma della fossa posteriore non classificato altrove (NEC) o non altrimenti specificato (NOS) | La diagnosi è formulata in base alla localizzazione anatomica e ai criteri istomorfologici, mentre la prognosi è individualizzata e correlata all’estensione della resezione chirurgica e alla progressione clinica |
| Ependimoma spinale | 2 o 3 | Non ci sono marcatori molecolari precisi, perdite cromosomiche frequenti al 22q (dove è localizzato il gene NF2) | Prognosi intermedia, chirurgia + radioterapia |
| Ependimoma spinale MYCN-amplificato (SP-EPN-MYCN) | – | Amplificazione MYCN | Molto aggressivo, prognosi sfavorevole |
| Ependimoma mixopapillare (MEPN) | 2 | Differenze negli adulti e nei bambini | Si localizza più spesso nella parte caudale del midollo spinale, recidive locali, guarigione è possibile dopo la chirurgia e la radioterapia |
| Subependimoma (SubEPN) | 1 | Generalmente non ha mutazioni aggressive, è benigno; è possibile una mutazione TERT | Qualsiasi regione del sistema ventricolare e del midollo spinale, crescita lenta, spesso viene diagnosticato per caso, prognosi favorevole |
Principio di determinazione del grado di malignità OMS (WHO Grade)
Secondo la classificazione dell’OMS, gli ependimomi sono generalmente di grado 2 o 3. Più alto è il grado (WHO grade), maggiore è la malignità del tumore e peggiore è la prognosi per il paziente.
Secondo l’aggiornamento della classificazione OMS dei tumori del SNC del 2021, ai nuovi tipi di ependimoma con profilo molecolare definito — come l’ependimoma positivo alla fusione YAP1 (ST-EPN-YAP1), l’ependimoma positivo alla fusione ZFTA (ST-EPN-ZFTA), nonché i sottotipi PF-A e PF-B — non viene assegnato un grado. Il grado di malignità (1, 2 o 3) viene riportato esclusivamente per gli ependimomi classici, inclusi quelli con morfologia nota, ma non altrimenti specificati (“NEC/NOS”).
Definizione di NOS e NEC:
- NOS (Not Otherwise Specified) — «non altrimenti specificato»: il termine viene utilizzato quando non sono stati eseguiti, o non è stato possibile eseguire, tutti gli esami molecolari, genetici o altri test supplementari; in tal caso, la diagnosi viene formulata esclusivamente sulla base dei criteri morfologici fondamentali.
Per esempio, nel caso dell’ependimoma, se un tumore cerebrale presenta le caratteristiche istologiche tipiche di questo tumore, ma il sottotipo molecolare (con fusione ZFTA, fusione YAP1, PF-A o PF-B) non è stato identificato o l’analisi non ha permesso una diagnosi precisa, la diagnosi viene formulata come “ependimoma sopratentoriale, NOS” o “ependimoma della fossa posteriore, NOS”. - NEC (Not Elsewhere Classified) — «non classificato altrove»: il termine viene utilizzato quando il tumore è stato completamente descritto e analizzato mediante tutti i test attualmente disponibili, ma non può essere attribuito a nessuno dei sottotipi o tipi di ependimoma attualmente riconosciuti.
Nel caso dell’ependimoma, se il tumore soddisfa i criteri diagnostici e se è stato eseguito uno studio morfologico e molecolare completo, ma il tumore non può essere attribuito a nessun sottotipo molecolare noto (per esempio, non presenta le fusioni ZFTA o YAP1 né appartiene ai gruppi PF-A o PF-B), la diagnosi viene formulata come “ependimoma, NEC”.
L’ependimoma può metastatizzare all’interno del SNC diffondendo cellule neoplastiche attraverso la circolazione del liquor.
Diagnostica di ependimomi
Risonanza Magnetica (RM)
La diagnosi viene eseguita mediante risonanza magnetica (RM) del cervello e del midollo spinale con mezzo di contrasto.
- Gli ependimomi sopratentoriali e infratentoriali presentano generalmente calcificazioni e componenti cistiche; anche le emorragie e l’amplificazione disomogenea del segnale alla risonanza magnetica rappresentano caratteristiche tipiche.
- All’imaging, gli ependimomi si presentano generalmente ipointensi nelle sequenze T1 e iperintensi nelle sequenze T2, con un marcato potenziamento dopo la somministrazione del mezzo di contrasto.
- Gli ependimomi spinali presentano calcificazioni con minore frequenza e possono mostrare un segnale T2 ipointenso, indotto dall’accumulo di emosiderina, noto come “cap sign”.
- Gli ependimomi mixopapillari sono generalmente isointensi nelle sequenze T1 e iperintensi in T2, rispetto ai tumori del midollo spinale.
Citologia del liquido cerebrospinale
L’analisi citologica del liquor (liquido cerebrospinale) è importante per determinare la fase del tumore e viene eseguita nella maggior parte dei casi dopo l’intervento chirurgico, anche con l’obiettivo di delineare il volume della radioterapia postoperatoria.
Analisi istologica
Dopo la rimozione del tumore, l’analisi istologica è obbligatoria. Il campione di tessuto tumorale prelevato durante l’intervento viene esaminato al microscopio per determinarne il tipo e il grado di malignità.
Diagnosi differenziale
Dipende dalla localizzazione:
- Nella regione sopratentoriale: gliomi, tumori embrionali e tumori del plesso coroideo.
- Nella fossa cranica posteriore: medulloblastoma, astrocitoma pilocitico e tumori del plesso coroideo.
- Nel midollo spinale: astrocitoma spinale, schwannoma e meningioma.
Trattamento degli ependimomi
Terapia chirurgica
La resezione chirurgica è il metodo principale di trattamento degli ependimomi.
La resezione completa del tumore è un fattore critico per la prognosi. L’intervento richiede un’elevata competenza tecnica del chirurgo, in quanto viene eseguito in prossimità di strutture anatomiche vitali.
In caso di idrocefalia, a volte si eseguono operazioni di bypass per evitare l’accumulo di un volume eccessivo di liquor nei ventricoli del cervello.
Spesso, la localizzazione dell’ependimoma rende difficile una resezione chirurgica radicale, associata a un elevato rischio di complicazioni. In questi casi, aumenta la necessità di radioterapia postoperatoria.
Radioterapia
La radioterapia postoperatoria migliora la sopravvivenza senza progressione.
Nella maggior parte dei casi, è indicata dopo la resezione subtotale del tumore.
Nel caso di disseminazione, è raccomandata una radioterapia craniospinale.
Le tecniche di radioterapia avanzate, come l’IMRT e la terapia protonica, consentono di ridurre al minimo il danno ai tessuti sani.
Chemioterapia
La chemioterapia è di efficacia limitata e viene impiegata principalmente nei bambini di età inferiore a 1-1,5 anni per posticipare la radioterapia o in caso di recidiva senza possibilità di intervento chirurgico o radioterapia. Vengono somministrati cisplatino, carboplatino, ciclofosfamide, etoposide o metotrexato.
Nei bambini di età superiore a 1 anno e negli adulti, il ruolo della chemioterapia è limitato a causa della bassa sensibilità degli ependimomi alla maggior parte dei citostatici. Molto raramente può essere consigliata nelle recidive o nell’impossibilità di trattamento chirurgico o radioterapia.
Terapia mirata e immunoterapia
I dati sperimentali sulla terapia mirata in base al profilo molecolare (ad esempio, gli inibitori di EGFR e di VEGF) sono disponibili, ma la loro applicazione clinica è limitata e richiede ulteriori studi.
Prognosi e monitoraggio
La sopravvivenza dipende dall’età del paziente, dal grado di resezione, dal sottotipo molecolare del tumore e dalla presenza di disseminazione.
Con una resezione completa e una terapia adeguata, la sopravvivenza a 5 anni nei bambini è superiore al 70%.
Nei pazienti adulti, la prognosi dipende anche dal tipo di tumore e, nel complesso, risulta favorevole dopo una resezione completa seguita da radioterapia.
Un monitoraggio regolare mediante risonanza magnetica per almeno cinque anni è necessario per individuare eventuali recidive tardive.
FAQ
1. Che cos’è l’ependimoma e dove può localizzarsi?
L’ependimoma è un tumore gliale del sistema nervoso centrale che origina dalle cellule che rivestono i ventricoli del cervello e il canale centrale del midollo spinale. Nei bambini, fino al 90% di ependimomi sono localizzati nel cervello (prevalentemente nella fossa cranica posteriore), mentre negli adulti fino al 65% dei casi si riscontrano nel midollo spinale.
2. Quali sono i sintomi dell’ependimoma?
I sintomi dipendono direttamente dalla sede del tumore. Quando l’ependimoma colpisce il cervello, possono manifestarsi sintomi quali ipertensione intracranica (mal di testa, nausea), convulsioni, atassia (disturbi di coordinazione) e deficit neurologico focale. L’ependimoma del midollo spinale, inclusa la regione della cauda equina, si caratterizza per dolori lombari, debolezza muscolare alle gambe e disfunzioni degli organi pelvici (problemi di minzione e di defecazione).
3. L’ependimoma è un cancro o un tumore benigno?
Gli ependimomi rappresentano un ampio gruppo di tumori. Esistono forme benigne a crescita lenta, come il subependimoma (grado 1 OMS), tuttavia nella maggior parte dei casi gli ependimomi sono di grado 2 o 3 e sono considerati maligni. L’attuale classificazione dell’OMS sottolinea l’importanza delle caratteristiche molecolari, che consentono di definire con maggiore precisione il grado di malignità e la prognosi.
4. In che cosa consiste il trattamento dell’ependimoma?
Il trattamento si basa sulla resezione chirurgica completa del tumore. Dato che la rimozione radicale del tumore non è sempre praticabile, la seconda fase chiave è rappresentata dalla radioterapia postoperatoria, che consente di migliorare significativamente la gestione della malattia. Il ruolo della chemioterapia è limitato: viene generalmente impiegata nei bambini di età molto precoce per ritardare la radioterapia oppure, in caso di recidiva, quando le altre opzioni terapeutiche non sono più praticabili.
5. Qual è la prognosi dell’ependimoma e quanto vivono i pazienti?
La prognosi e l’aspettativa di vita variano sensibilmente e dipendono dal sottotipo molecolare del tumore, dall’età del paziente e, soprattutto, dal grado di completezza della resezione chirurgica. Dopo la resezione completa seguita da radioterapia, la sopravvivenza a cinque anni nei bambini è superiore al 70%. Negli adulti, la prognosi è anch’essa favorevole, a condizione che venga effettuato un trattamento adeguato. Tuttavia, i sottotipi molecolari più aggressivi, come l’ependimoma PF-EPN-A nei bambini o l’ependimoma spinale con amplificazione di MYCN, presentano una prognosi meno favorevole.
Bibliografia
1.
Catalogo VOKA. [Risorsa elettronica].
https://catalog.voka.io/2.
Upadhyaya SA, Tinkle C. Intracranial ependymoma and other ependymal tumors. UpToDate. [Upadhyaya SA, Tinkle C. Intracranial ependymoma and other ependymal tumors (Ependimoma intracranico e altri tumori ependimali). UpToDate. 2023]. 2023
3.
Kresbach C, Neyazi S, Schüller U. Updates in the classification of ependymal neoplasms: The 2021 WHO Classification and beyond. Brain Pathol. 2022 Jul;32(4):e13068. doi: 10.1111/bpa.13068. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35307892; PMCID: PMC9245931.[Kresbach C, Neyazi S, Schüller U. Updates in the classification of ependymal neoplasms: The 2021 WHO Classification and beyond (Aggiornamenti nella classificazione delle neoplasie ependimali: la classificazione OMS 2021 e oltre.). Brain Pathol. 2022 Jul;32(4):e13068. doi: 10.1111/bpa.13068. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35307892; PMCID: PMC9245931.].
4.
Mu W, Dahmoush H. Classification and neuroimaging of ependymal tumors. Front Pediatr. 2023 May 23;11:1181211. doi: 10.3389/fped.2023.1181211. PMID: 37287627; PMCID: PMC10242666. [Mu W, Dahmoush H. Classification and neuroimaging of ependymal tumors (Classificazione e neuroimaging dei tumori ependimali). Front Pediatr. 2023 May 23;11:1181211. doi: 10.3389/fped.2023.1181211. PMID: 37287627; PMCID: PMC10242666.].
5.
Mack SC, Witt H, Pajtler KW et al. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling. Nature. 2018;553(7686):101-5. [Mack SC, Witt H, Pajtler KW et al. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling (Targeting terapeutico dell’ependimoma basato sul profilo degli enhancer oncogenici). Nature. 2018;553(7686):101-5.].
6.
Parker M et al. C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-kB signalling in ependymoma. Nature. 2014;506(7489):451-5. [Parker M et al. C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-kB signalling in ependymoma (Le fusioni C11orf95-RELA guidano la segnalazione oncogenica NF-kB nell’ependimoma). Nature. 2014;506(7489):451-5.].
7.
Yamaguchi J et al. Latest classification of ependymoma in the molecular era and advances in its treatment: a review. Jpn J Clin Oncol. 2023;53(8):653-663. [Yamaguchi J et al. Latest classification of ependymoma in the molecular era and advances in its treatment: a review (La più recente classificazione dell’ependimoma nell’era molecolare e i progressi nel suo trattamento: una revisione). Jpn J Clin Oncol. 2023;53(8):653-663.].
8.
Merchant TE et al. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: overall survival and toxicity. Lancet Oncol. 2009;10(3):258-66. [Merchant TE et al. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: overall survival and toxicity (Radioterapia conformazionale dopo intervento chirurgico per ependimoma pediatrico: sopravvivenza globale e tossicità). Lancet Oncol. 2009;10(3):258-66.].
9.
[National Comprehensive Cancer Network (NCCN) CNS Cancers Guidelines (Linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sui tumori del sistema nervoso centrale.), 2024.].
10.
Tsang DS et al. Reirradiation for recurrent pediatric intracranial ependymoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100(2):507-514. [Tsang DS et al. Reirradiation for recurrent pediatric intracranial ependymoma (Reirradiazione per ependimoma intracranico ricorrente pediatrico). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100(2):507-514.].
