Agonisti GnRH

Gli agonisti GnRH sono una classe di preparati peptidici sintetici (triptorelina, goserelina, buserelina), che sono analoghi strutturali del naturale ormone liberatore delle gonadotropine dell’ipotalamo, ma possiedono una maggiore affinità per i recettori e resistenza alla degradazione enzimatica.

Eziologia e fisiopatologia

In condizioni fisiologiche, il GnRH viene secreto dall’ipotalamo in modalità pulsante (ogni 90 minuti), stimolando il rilascio di FSH e LH dalla ghiandola pituitaria. La somministrazione delle formulazioni depot degli agonisti crea nel sangue una concentrazione di ormone costantemente elevata. Ciò realizza un meccanismo d’azione bifasico:

1. Fase di stimolazione (flare-up): nei primi 3-7 giorni si verifica un rilascio transitorio di gonadotropine ed estradiolo.
2. Fase di desensibilizzazione (down-regulation): dopo 10-14 giorni i recettori della ghiandola pituitaria perdono sensibilità e si “immergono” all’interno della cellula. La secrezione di FSH e LH è bloccata, le ovaie cessano di funzionare, i livelli di estradiolo scendono a valori castrati (menopausa medica reversibile).

Rilevanza clinica

Gli agonisti GnRH sono la terapia più potente per le malattie ormono-dipendenti. L’ipoestrogenismo profondo causa l’atrofia dei focolai di endometriosi, la riduzione del dolore pelvico e una diminuzione del volume dell’utero e dei noduli di fibroma del 30-50%. Si usano nei protocolli di fecondazione in vitro per prevenire l’ovulazione precoce. La durata della monoterapia è limitata a 6 mesi a causa del rischio di sviluppare osteoporosi.