Вирус ветряной оспы: вирусология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, терапия и профилактика

Ветряная оспа (ветрянка) — высококонтагиозное острое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом Varicella Zoster (VZV). Клинически характеризуется повышением температуры тела и появлением специфической зудящей везикулезной сыпи на коже и видимых слизистых.

История изучения вируса 

• 1767 год – впервые ветряная оспа (ВО) и натуральная оспа выделены как разные заболевания.
• 1875 год – установлено, что ВО может быть вызвана инокуляцией содержимого везикул больного ВО.
• 1888 г., 1922 г., 1932 г. – получены подтверждения, что восприимчивый к ВО может заболеть ею при контакте с больным опоясывающим герпесом (ОГ).
• 1954 год – VZV выделен из везикул больных ВО и ОГ.

Термин «ветряная оспа» происходит либо от французского слова «chiche-pois», что означает «нут» (указывая на размер пузырьков), либо от древнеанглийского слова «gigan», что означает «чесаться». 

Вирусология

VZV — нейротропный двухцепочечный ДНК-вирус из семейства Herpesviridae подсемейства человеческих Alphaherpesvirinae, который при первичном инфицировании вызывает ВО, устанавливает латенцию в сенсорных ганглиях и вызывает ОГ в результате реактивации. 

Эпидемиология

ВО распространена во всех странах и ежегодно приводит к ~7 тыс летальным исходам. Более 90% детей к 7-10 годам заболевают ВО, ~98% взрослого населения серопозитивны к VZV. До активного применения вакцины в США ежегодно регистрировалось около 4 млн случаев ВО, включая около 10 тыс. госпитализаций и 100 летальных исходов. Внедрение 2-дозовой схемы вакцинации против ВО привело к снижению заболеваемости ВО на 85%, числа госпитализаций – на 80%, и смертности на 97%.

Ежегодная заболеваемость ОГ – 3-5 случаев на 1000 человек. Страдают ~20% здоровых взрослых и ~50% людей с иммунодефицитом (ИД). Сезонности не имеет.

Пути передачи VZV

1. Воздушно-капельный, аэрозольный – инокуляция вируса на слизистую носоглотки или конъюнктивы.
2. Контактный (прямой) – содержимое везикул и не покрытых коркой кожных поражений.

Патогенез

• Инокуляция вируса в слизистую оболочку верхних дыхательных путей или конъюнктиву.
• Инфицирование дендритных клеток.
• Транспорт в региональные лимфатические узлы (репликация вируса в течение 2–4 дней).
• Транслокация инфицированных Т-лимфоцитов в кровоток (первичная виремия с диссеминацией по органам через 4–6 дней от контакта).
• Вторичная виремия с диссеминацией (риск органных поражений) , в том числе в слизистую дыхательных путей, и эпителий с развитием типичных кожных поражений.
• Ретроградная транспортировка VZV вдоль аксона к ганглию и установление пожизненной латентной инфекции.

VZV стимулирует продукцию вирус-специфических нейтрализующих длительно персистирующих антител (anti-VZV-IgG), обеспечивающих устойчивый (вероятно, пожизненный) иммунитет (случаи клинического повторного заболевания ВО у иммунокомпетентных людей задокументированы, но крайне редки). VZV также индуцирует клеточный иммунитет, опосредованный CD4+ и CD8+, которые распознают и лизируют инфицированные клетки (профилактика реактивации вируса).

Гистопатология при ВО и ОГ

Внутриэпидермальные везикулы с баллонообразной дегенерацией кератиноцитов в сочетании с наличием многоядерных гигантских клеток, образующихся в результате слияния инфицированных кератиноцитов. Характерный признак – акантолиз (отдельные кератиноциты отделяются и свободно плавают внутри везикул.

Заболевания, вызванные VZV

Первичная инфекция (ВО)

VZV — высококонтагиозный вирус, базовое репродуктивное число – 10-12 (в полностью восприимчивой популяции 1 инфицированный человек в среднем способен инфицировать 10-12 контактных восприимчивых к вирусу людей). Вирусовыделение начинается за 1-2 суток до появления первых кожных высыпаний и длится до тех пор, пока все элементы не покроются коркой (как правило, в течение 5 дней после появления последних элементов сыпи).

Инкубационный период – 10-21 день. Период продрома (чаще взрослые и подростки, редко у детей): мышечные и головная боль, снижение аппетита, недомогание, повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Поражения слизистых могут предшествовать кожной сыпи. У детей часто первым признаком заболевания может быть сыпь или поражения видимых слизистых.

На коже туловища, включая волосистую часть головы (патогномоничный признак ВО) появляется, как правило, сильно зудящая быстро меняющаяся (в течение ~12 часов) сыпь первично в виде пятен → папул → везикул, окруженных узким венчиком гиперемии («капли росы на лепестке розы»). На слизистых элементы так же имеют стадийность с быстрым развитием небольших язв. Количество везикул варьирует от нескольких до нескольких сотен. Длительность появления высыпаний варьирует индивидуально (в среднем до 5 дней, может быть дольше). Каждый элемент заживает в течение 7-10 дней. Отличительная черта ВО – одновременное наличие поражений на всех стадиях развития (пятно, папула, везикула, пустула, корка).

Факторы риска развития тяжелого течения ВО у подростков и взрослых:

• Терапия кортикостероидами (дозы, эквивалентные 1–2 мг/кг/сутки преднизолона, длительностью ≥ 2 недель, пульс-терапия незадолго до или во время инкубационного периода ВО);
• Иммунодефицитные состояния (онкогематологические заболевания, ВИЧ, химиотерапия, врожденный клеточный иммунодефицит);
• Беременность (ВО у беременных рассмотрена в отдельной статье).

Реактивация (ОГ)

Период продрома – боль, зуд, покалывание или онемение за несколько дней до появления сыпи.

ОГ обычно поражает только дерматом, иннервируемый одним дорсальным корешком или ганглием черепного нерва, что приводит к одностороннему поражению с развитием сыпи. У иммунокомпетентных высыпания располагаются строго гомолатерально (на одной стороне тела) и представлены везикулами на гиперемированном фоне, которые через несколько дней вскрываются и покрываются корочкой. Для сыпи при ОГ у взрослых характерна боль различной интенсивности, некоторые описывают ее как жгучую, пульсирующую, режущую (у детей ОГ как правило болью не сопровождается). У некоторых высыпания могут сопровождаться повышением температуры тела, головной болью, ознобом, местным зудом.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ветряной оспы проводится со следующими заболеваниями и клиническими состояниями:

• Оспа обезьян;
• Энтеровирусные инфекции;
• Диссеминированная HSV-инфекция;
• Везикулезный риккетсиоз;
• Лекарственно индуцированная экзантема;
• Буллезные реакции на укусы насекомых;
• Чесотка.

Осложнения

Осложнения ветряной оспы

• Вторичные бактериальные инфекции (целлюлит, импетиго, рожистое воспаление) с формированием глубоких рубцов.
• Пневмония (при отсутствии лечения риск летального исхода 10-30%).
• Риск ОГ в течение жизни (~20%).
• Энцефалит, острая мозжечковая атаксия, синдром Гийена-Барре, инсульт.
• Синдром Рейе.
• Редкие осложнения — тромбоцитопения, гепатит, гломерулонефрит, миокардит, панкреатит, орхит, васкулопатия мозговой и височной артерий, гигантоклеточный артериит.

Осложнения опоясывающего герпеса

Офтальмологический ОГ

Боль и типичные элементы в области иннервации глазной (первой) ветви тройничного нерва в сочетании с офтальмологическими жалобами. Часто предшествует период продрома — повышение температуры тела, головная боль и боль или ощущение давления в области глаза, слезотечение, снижение остроты зрения. Глазное яблоко поражается в половине случаев. Симптом Хатчинсона (поражение кожи на кончике, боковой поверхности или корне носа) — сильный предиктор воспаления глаз и денервации роговицы. Показан осмотр и обследование врачом-офтальмологом.

Синдром Рамсея Ханта

Опоясывающий герпес уха (ганглионит коленчатого узла) связан реактивацией VZV в коленчатом ганглии. Классическая триадой симптомов: боль в ухе, паралич лицевого нерва, типичные элементы сыпи (часто болезненные) в области ушной раковины, наружного слухового прохода, по походу ветвей лицевого нерва. Возможно поражение вестибулокохлеарного нерва (8 пара черепных нервов) с развитием головокружения, сенсоневральной тугоухости и шума в ушах. 

Инсульт

Повышенный риск инсульта через 6 месяцев после эпизода ОГ. 

Постгерпетическая невралгия

Нейропатическая боль, дизестезия в течение недель, месяцев или лет после клинического выздоровления). С возрастом частота и тяжесть ОГ возрастают (почти половина пожилых людей отмечают хотя бы 1 эпизод ОГ) за счет снижения Т-клеточного иммунитета. 

Постгерпетическая невралгия (ПГН) – наиболее распространенное осложнение ОГ. Заболеваемость ВО до 1 года – фактор риска ОГ в детском возрасте. Частота ПГН значительно ниже при ОГ в детском или подростковом возрасте и возрастает у пожилых.

Валацикловир купирует проявления ПГН быстрее, чем ацикловир, у пациентов в возрасте > 50 лет с ОГ (средняя продолжительность боли 38 дней с валацикловиром и 51 день при приеме ацикловира). Эффективность фамцикловира аналогична ацикловиру. Преднизолон в комбинации с ацикловиром не влияет на частоту развития и продолжительности ПГН. Дулоксетин купирует боль в сравнении с плацебо. Схема – 20 мг в день в течение первой недели; 40 мг в день на второй неделе; 60 мг в день на третьей неделе и продолжение в течение 10 недель. Схема отмена при достижении эффекта – 40 мг/день в течение одной недели, затем 20 мг/день в течение одной недели, затем отмена. 

Дополнительные доказано эффективные опции для купирования боли – габапентин, лидокаиновый пластырь (5%), опиоидные анальгетики, амитриптилин и нортриптилин (лучше переносимость).

Диагностика ВО и ОГ

1. Клиническая картина заболевания;
2. Лабораторная верификация:
   • ПЦР;
   • Иммунофлюоресцентный анализ;
   • Культура клеток (чувствительность уступает ПЦР);
   • Серологический анализ.

Лечение ВО и ОГ

Лечение ветряной оспы

Дети: симптоматическая терапия. 

Взрослые:

• Противовирусная терапия (ПВТ) в течение первых 48 часов от появления сыпи (снижении продолжительности и тяжести заболевания);
• Симптоматическая и патогенетическая терапия (гидратация, антипиретики (парацетамол; назначение ибупрофена вызывает споры, поскольку некоторые данные указывают на связь с тяжелыми стрептококковыми инфекциями кожи, и его рекомендуется по возможности избегать), местный уход лосьоном каламина — облегчение зуда, быстрое формирование эффективной корочки).

Общие рекомендации

1. Изоляция до 5 дней включительно с момента появления последних высыпаний.
2. Коротко подстригать ногти (снижение риска преднамеренной травматизации и вскрытия элементов сыпи – профилактика формирования грубых рубцов, трансмиссии вируса восприимчивым контактам, развития местных вторичных бактериальных инфекций).
3. Ежедневный душ теплой водой (снижение риска местных вторичных бактериальных инфекций).
4. Избегать приема аспиринсодержащих лекарственных средств у детей до 18 лет (риск синдрома Рейе).

Схемы лечения иммунокомпетентных

Дети: ПВТ не показана при легком или средней тяжести заболевания у иммунокомпетентных детей.

Валацикловир по 20 мг/кг внутрь 3 раза в день в день (дети > 2 лет) или Ацикловир по 20 мг/кг внутрь 4 раза в день курсом 5 дней (старт в течение 24 часов после появления сыпи) при повышенном риске тяжелого течения ВО, с хроническими кожными или легочными заболеваниями; на фоне терапии салицилатами (повышенный риск синдрома Рейе). Пероральная доза ацикловира у детей не должна превышать 80 мг/кг/сутки или 3200 мг/сутки.

Подростки > 12 лет и взрослые, беременность (особенно 3-й триместр):

• Ацикловир по 800 мг внутрь 5 раз в день курсом 5-7 дней или по 10 мг/кг каждые 8 часов курсом 5 дней (старт в течение 24 часов после появления сыпи);
• Валацикловир по 1000 мг внутрь 3 раза в день курсом 5-7 дней – не одобрен FDA;
• Фамцикловир по 500 мг внутрь 3 раза в день (вероятно, эффективен, но данных не хватает) – не одобрен FDA;

Лечение иммунокомпрометированных 

Ацикловир по 10-12 мг/кг (500 мг/м2) каждые 8 часов курсом 7 дней (в/в, инфузия в течение 1 часа).

Лечение опоясывающего герпеса

Показания к ПВТ (аналогичны у детей, кроме возраста) – возраст > 50 лет, умеренная/выраженная боль или тяжелые значительные кожные поражения, поражение лица/глаза, острое развитие осложнения, иммунодефицитное состояние.

ПВТ может ускорить заживление, сократить длительность симптомов и снизить риск осложнений, особенно у иммунокомпрометированных. Польза от ПВТ позднее 72 часов от развития жалоб у иммунокомпетентных сомнительна, у иммунокомпрометированных показана в любые сроки от начала заболевания. 

Предпочтительные режимы

Легкое/среднетяжелое заболевание:

• Валацикловир по 1000 мг внутрь 3 раза в день курсом 7 дней;
• Фамцикловир по 500 мг внутрь 3 раза в день курсом 7 дней;
• Дети (возраст > 2 лет): Валацикловир 60 мг/кг/сутки за 3 введения (каждые 8 часов). 

При тяжелом заболевании (глазной ОГ, поражение нервной системы, диссеминированный ОГ) – ацикловир по 10 мг/кг (в/в, инфузия в течение 1 часа) каждые 8 часов курсом 7–14 дней.

Альтернативные схемы

Ацикловир по 800 мг внутрь 5 раз в день курсом 7 дней (менее удобная дозировка). Дети: Ацикловир 80 мг/кг/сутки в/в за 4 введения (каждые 6 часов).

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Профилактика ВО и ОГ

Постконтактная профилактика ВО ацикловиром не рекомендована.

Пассивная профилактика – иммуноглобулин против ВО (VariZIG, Saol Therapeutics) в идеале в течение 96 часов, но не позднее 10 дней после контакта с больными ВО или ОГ лицам восприимчивым к VZV (без доказательств иммунитета к ВО*), которые подвержены высокому риску тяжелого течения заболевания и осложнений ВО, и которым вакцинация против ВО противопоказана, с целью предотвратить заболевание или снизить вероятность тяжелого течения инфекции. 

Группы высокого риска тяжелого течения ВО:

1. Люди с ИД, восприимчивые к VZV.
2. Новорожденные, чьи мамы переносили ВО за 5 дней до и за 2 дня после родов.
3. Госпитализированные недоношенные, родившиеся на 28 неделе (или позже) беременности, чьи мамы не имеют доказательств иммунитета к ВО.
4. Госпитализированные недоношенные дети, родившиеся на сроке < 28 недель гестации или с массой тела < 1 кг при рождении, независимо от наличия у их мам доказательств иммунитета к ВО.
5. Восприимчивые к VZV беременные, особенно в 3-м триместре. 

Пояснения:

*Доказательства иммунитета к ВО:

1. Письменное подтверждение в меддокументах вакцинации двумя дозами вакцины против ВО с интервалом > 4 недель.
2. Диагноз ВО, зафиксированный медработником в меддокументах, или подтверждение наличия в анамнезе ВО.
3. ОГ в анамнезе, зафиксированный медработником в меддокументах.
4. Лабораторные доказательства иммунитета или лабораторное подтверждение заболевания.

Вакцины против ветряной оспы: показания и особенности

Живые аттенуированные (ослабленные) для подкожного введения на основе штамма vOka (выделен в 1971 г у японского пациента по имени Ока как дикий штамм) — моновалентная и комбинированная (против кори, паротита, краснухи и ВО, MMRV). Иммуногенность обеих вакцин сопоставима: серопозитивность после 2 доз > 99,4%, после однократной вакцинации – до 89,7% в течение нескольких лет.

Прорывные инфекции встречаются крайне редко, протекают с количеством сыпи < 50 элементов, нормотермией и быстро саморазрешаются. 

Показания к вакцинации

Вакцинация 2 дозами рекомендуется всем детям и взрослым без доказательств иммунитета. Особенно всем:

• Из числа тесного контакта с людьми, подверженными высокому риску тяжелого течения заболевания (лица, осуществляющие уход, члены семьи).
• Подверженным высокому риску заражения или передачи вируса — воспитатели детских учреждений; постояльцы и сотрудники учреждений длительного пребывания (включая исправительные учреждения); студенты; военнослужащие; подростки и взрослые, проживающие в семьях с детьми; небеременные женщины фертильного возраста.

Если была введена только 1 доза – ввести еще 1 дозу не менее чем через 4 недели после первой. Не начинать заново серию вакцин и не вводить дополнительные дозы, если в серии вакцин удлинены рекомендованные интервалы.

Противопоказания к вакцинации

• Серьезная аллергическая реакция — наличие в анамнезе (например, анафилаксии) после предыдущей дозы вакцины против ветряной оспы или на компонент вакцины против ветряной оспы.
• Беременность. Тестирование на беременность перед вакцинацией не требуется. Вакцинация противопоказана во время беременности, но в случае непреднамеренной вакцинации во время беременности медицинское вмешательство не требуется.
• Тяжелый иммунодефицит — гематологические злокачественные заболевания или опухоли солидных органов, химиотерапия, врожденный иммунодефицит, длительная иммуносупрессивная терапия, ВИЧ-инфекция с CD4+ < 15% или CD4+ < 200 кл/мкл.
• Измененная иммунокомпетентность у родственников первой степени родства (родители, братья, сестры), только если подтверждена клинически или лабораторно иммунокомпетентность самого вакцинируемого.

Грудное вскармливание не является противопоказанием или мерой предосторожности для вакцинации.

Если возраст восприимчивого к VZV позволяет проводить вакцинацию, и к ней нет противопоказаний, вакцина против ВО в течение 3-5 дней после контакта может предотвратить развитие заболевания у контактного или снизить тяжесть. Нет доказательств, что постконтактная вакцинация повышает риск нежелательных эффектов вакцинации или способствует более тяжелому течению заболевания. Важно помнить, что не каждый контакт с больным ВО приводит к инфицированию, поэтому для формирования иммунитета вакцинация рекомендуется всем восприимчивым, даже если с момента контакта прошло более 5 дней. 

Вакцина против опоясывающего герпеса

Рекомбинантная субъединичная — Shingrix (GSK). В отличие от живых аттенуированных вакцин против ОГ, исключена возможность прорывных инфекций или реактивации вакцинного штамма. Заболеваемость ОГ в 4–12 раз ниже у вакцинированных, чем у инфицированных диким штаммом вируса ВО.

Схема вакцинации — 2 дозы (внутримышечно) с интервалом 2–6 месяцев. Эффективность у лиц ≥ 65 лет двухдозовой схемы ~70,1%, однодозовой — до 56,9%. Иммунитет сохраняется в течение как минимум 9-15 лет у лиц ≥ 60 лет.