Респираторно-синцитиальный вирус: эпидемиология, диагностика, терапия и новые возможности профилактики  

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) – ведущая причина острых инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП), смертности, госпитализаций и заболеваемости среди младенцев и пожилых людей во всем мире.

Структура и свойства РС вируса

РСВ впервые выделен в 1956 году в Армейском научно-исследовательском институте имени Уолтера Рида в Вашингтоне, округ Колумбия, у шимпанзе с симптомами поражения верхних дыхательных путей и первоначально назывался «возбудитель ринита у шимпанзе». В 1957 году в Балтиморе у младенцев с тяжелыми респираторными поражениями был обнаружен идентичный вирус. Позже вирус был переименован в респираторно-синцитиальный из-за цитопатического эффекта в инфицированных им клетках — слияние с формированием синцитий (крупные одиночные многоядерные клетки).

Оболочечный одноцепочечный РНК-вирус рода Orthopneumovirus, подсемейства Pneumovirinae, семейства Pneumoviridae, имеет два генотипа (А и В), обладает тропизмом к реснитчатому эпителию слизистой дыхательных путей. G-гликопротеин РСВ обеспечивает адгезию вируса к клеточной мембране, F-гликопротеин опосредует слияние мембраны клетки с клеточной стенкой вируса, способствует его проникновению в цитоплазму и образованию синцитий, способствующих обструкции дыхательных путей. Вирусная РНК инициирует транскрипцию и репликацию вируса.

Глобальная и региональная эпидемиология

Глобальные эпидемиологические данные по РСВ не полностью отражают масштаб проблемы из-за редких сведений от стран с низким и средне низким уровнем дохода.

Около 33 млн ИНДП у младенцев, 3,6 млн госпитализаций и почти 100 000 смертей в год среди детей в возрасте до 5 лет обусловлены РСВ во всех странах мира вне зависимости от уровня дохода. Ежегодный уровень заболеваемости РСВ детей в возрасте до 1 года: страны Африканского региона — более 40 на 1000 человек, Европейские страны – 20-40 на 1000 человек. Глобальная заболеваемость среди детей младше 5 лет — 17 случаев на 1000 человек, среди людей ≥70 лет — 6,3 случая на 1000.

Почти 40% всех госпитализаций взрослых, связанных с РСВ, приходятся на пациентов в возрасте ≥65 лет. От 10% до 31% госпитализированных с РСВ взрослых нуждаются в интенсивной терапии, 3-17% нуждаются в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Частота заболеваемости РСВ у взрослых с сопутствующими заболеваниями — 30,3 на 1000 человек, частота госпитализаций у взрослых с ХСН или ХОБЛ ≥65 лет — 13,2 на 1000 человек, летальность — до 11%.

Сезонность варьирует в зависимости от региона и определяется местными климатическими и экологическими факторами:

1. Страны с умеренным климатом, Северное полушарие – ноябрь-февраль;
2. Страны с умеренным климатом, Южное полушарие – май-август;
3. Страны Африки к югу от Сахары, Юго-Восточной Азии — месяцы с наибольшим количеством осадков (июнь-сентябрь, декабрь-март).

В каждом сезоне циркулирует либо 1, либо оба генотипа, что определяет случаи повторного инфицирования и сезонные вспышки. Иммунитет кратковременный и субоптимальный, реинфицирование распространено на протяжении всей жизни.

Факторы риска

Факторы риска тяжелой РСВ-инфекции и госпитализаций:

• Возраст: новорожденные (особенно недоношенные), <6 месяцев, ≥60 лет (особенно с сопутствующей сердечно-легочной патологией);
• Недоношенность (особенно гестационный возраст < 35 недель);
• Факторы окружающей среды (табачный дым, высокая влажность воздуха, пребывание в учреждениях длительного ухода, скученность проживания);
• Иммунодефицит;
• Коморбидность (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хроническая болезнь почек, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, перенесенный инсульт, сахарный диабет, ожирение);
• Генетическая предрасположенность (полиморфизм в IL-8) и вариации обонятельных и вкусовых рецепторов человека (SNP rs199665292 в гене обонятельного рецептора OR13C5, гены HLA (HLA-DQA1, HLA-DPB1) и MUC4). 

Пути передачи вируса

• Воздушно-капельный;
• Контактный (прямой — контакт с носоглоточными или конъюнктивальными выделениями; непрямой — через загрязненные руки, поверхности или предметы);
• Вероятно вертикальный (трансплацентарный) — документирована серопозитивность младенцев, рожденных от матерей с доказанным инфицированием РСВ в III триместре; ведутся дальнейшие исследования). 

Клиническая картина

Тяжесть инфекции RSV определяет баланс между вирусной репликацией и иммунным ответом человека и может быть различной степени – от легкого респираторного заболевания до тяжелого дистресс-синдрома.

1. Дети. Неспецифические респираторные симптомы (ринорея, кашель, аускультативно хрипы), бронхиолит, пневмония. Внелегочные проявления — поражение нервной (судороги, неонатальная энцефалопатия и дисфагия) и сердечно-сосудистой систем (миокардит, сердечная недостаточность, аритмии, включая наджелудочковую и желудочковую тахикардию).
2. Взрослые. Часто легкие симптомы инфекция верхних дыхательных путей.
3. Пожилые, люди с хроническими заболеваниями. Может быть неспецифическая симптоматика (коллапс, слабость, делирий) или как обострение основного заболевания, при этом симптомы поражения дыхательных путей минимальные или отсутствуют.

Диагностика респираторно-синцитиальной инфекции

Лабораторная диагностика

• Определение антигенов (ИХА). Чувствительность 87%, бо́льшая чувствительность у маленьких детей, менее предпочтительно для детей старшего возраста и взрослых.
• ПЦР — «золотой стандарт», чувствительность 74% – диагностика затруднена у взрослых из-за более низкой вирусной нагрузки и более короткой продолжительности вирусовыделения, чем у детей.
• Культура клеток. Чувствительность 76%, в настоящее время применяется редко.
• Мультиплексные ПЦР-панели. Одновременная детекция нескольких респираторных патогенов.
• Серологический анализ. Эпидемиологический интерес и диагноз ретроспективно.

Биоматериал для исследования – мазок из носа/носоглотки, носоглоточный смыв (более высокая чувствительность), мокрота, слюна.

Дифференциальная диагностика с другими респираторными заболеваниями (грипп, парагрипп, SARS-CoV-2).

Терапия симптоматическая и патогенетическая (в том числе оксигенотерапия, гидратация, нутритивная поддержка). Небулизированный рибавирин —  единственное лицензированное противовирусное лекарственное средство для терапии РСВ, рутинное использование не рекомендуется. У пациентов после ТГСК повышает выживаемость и снижает смертность, у пациентов после трансплантации легких предотвращает прогрессирование заболевания, однако из-за высокой стоимости и потенциальной токсичности его использование ограничено. 

Профилактика РСВ

Иммунопрофилактика

Иммунопрофилактика (инъекционные (внутримышечно) вируснейтрализующие моноклональные антитела, немедленный пассивный иммунитет) – все младенцы в возрасте <8 месяцев и 0 дней, родившиеся от невакцинированных матерей во время или перед I сезоном РСВ.

• Рalivizumab (Synagis, AbbVie). Короткое действие, ежемесячное введение в течение всего сезона РСВ (обычно 5 доз), высокая стоимость, прекращено производство с декабря 2025 года.
• Nirsevimab (Beyfortus, Sanofi). Длительное действие (≥5 месяцев, 150 дней), 1 инъекция в сезон, снижает риск тяжелого течения РСВ примерно на 80% и риск госпитализаций в отделение интенсивной терапии на 90%.
• Clesrovimab (Enflonsia, Merck). Длительное действие (≥5 месяцев, 150 дней), 1 инъекция в сезон, снижает риск тяжелого течения РСВ на 60% и риск госпитализаций в отделение интенсивной терапии на 84%.

Вводить незадолго до начала сезона, но можно применять в любое время в течение сезона, если идеальный срок не может быть соблюден. Нет предпочтений между Clesrovimab и Nirsevimab.

Младенцам, рожденным от матерей, вакцинированных во время беременности согласно рекомендациям, иммунопрофилактика не рекомендуется, за исключением случаев, когда иммунный ответ матери на вакцину может быть субоптимальным:

1. Родившиеся менее чем через 14 дней после вакцинации беременной;
2. Заболевания матери, угнетающие иммунный ответ на вакцинацию (иммунодефицитное состояние, вызванное основным заболеванием или иммуносупрессивной терапией);
   • Заболевания матери, связанные со снижением трансплацентарной трансмиссии антител (например, ВИЧ-инфекция);
   • Младенцы с вероятным лизисом материнских антител (после кардиопульмонального шунтирования, экстракорпоральной мембранной оксигенации);
   • Младенцы со значительно повышенным риском тяжелого течения РСВ-инфекции (гемодинамически значимые врожденные пороки сердца с госпитализацией в отделение интенсивной терапии, требующей оксигенотерапии при выписке из больницы).

Только нирсевимаб одобрен для детей из группы высокого риска в возрасте 8-19 месяцев для использования во II сезоне РСВ (эквивалентная концентрация у здоровых детей, получавших нирсевимаб в I сезоне).

Показания к введению 1 дополнительной дозы* Nirsevimab** для детей в возрасте 8-19 месяцев непосредственно перед или в течение II сезона РСВ независимо от наличия в анамнезе материнской вакцинации:

• Недоношенные с хроническими заболеваниями легких, нуждающиеся в медицинской помощи в течение 6 месяцев до начала II сезона РСВ;
• Тяжелый иммунодефицит;
• Признаки тяжелого муковисцидоза (предшествующая госпитализация по поводу обострения в первый год жизни или изменения на рентгенограмме, определяющиеся в стабильном состоянии) или с показателем веса к росту ниже 10-го процентиля;
• Дети американских индейцев или коренных жителей Аляски, которые вступают во II сезон РСВ.

Пояснение:

* 200 мг в виде 2 инъекций по 100 мг одновременно в разные участки тела.

** Clesrovimab не рекомендован для детей в возрасте ≥8 месяцев.

Вакцинация

Лицензированные вакцины (схема вакцинации любого человека – 1 доза, ревакцинация в течение жизни не рекомендована):

• Abrysvo (RSVpreF, Pfizer). Все взрослые ≥60 лет, взрослые в возрасте 18-59 лет с факторами высокого риска тяжелого течения РСВ, беременные (32-36 недели гестации).
• Arexvy (RSVpreF3, GSK). Все взрослые ≥60 лет, взрослые в возрасте 50-59 лет с факторами высокого риска тяжелого течения РСВ.
• mResvia (мРНК-РСВ, Moderna). Все взрослые ≥60 лет, взрослые в возрасте 18-59 лет с факторами высокого риска тяжелого течения РСВ.

Факторы высокого риска развития тяжелого течения РСВ:

1. Хронические заболевания, не вызывающие иммунодефицита:
   • Хронические сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, врожденные пороки сердца [исключение — изолированная гипертензия]);
   • Хронические заболевания легких (ХОБЛ, эмфизема, астма, интерстициальные заболевания легких, муковисцидоз);
   • Терминальная стадия почечной недостаточности или зависимость от гемодиализа или других методов заместительной почечной терапии;
   • Сахарный диабет, осложненный хронической болезнью почек, нейропатией, ретинопатией или другими поражениями органов-мишеней, или требующий лечения инсулином или ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера-2;
   • Тяжелое ожирение (индекс массы тела ≥40 кг/м2);
   • Хронические заболевания печени (например, цирроз);
   • Неврологические или нервно-мышечные заболевания, вызывающие нарушение клиренса дыхательных путей или слабость дыхательных мышц (например, постинсультная дисфагия, боковой амиотрофический склероз или мышечная дистрофия [исключение — перенесенный инсульт без нарушения клиренса дыхательных путей]);
   • Гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия, талассемия).
2. Умеренный или тяжелый иммунодефицит:
   • Терапия солидных опухолей и онкогематологических заболеваний;
   • Злокачественные новообразования гематологического профиля независимо от текущего лечения (хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, множественная миелома, острый лейкоз);
   • Перенесенная трансплантация солидных органов или ТГСК, иммуносупрессивная терапия;
   • Терапия с использованием Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), ТГСК (в течение 2 лет до трансплантации или приема иммуносупрессивной терапии);
   • Умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит (распространенный вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта-Олдрича);
   • ВИЧ-инфекция с CD4 <200 м3/мл, СПИД-маркерное заболевание в анамнезе без восстановления иммунитета или с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции), нелеченная ВИЧ-инфекция;
   • Активная терапия высокими дозами кортикостероидов (например, ≥20 мг преднизолона или его эквивалента в день в течение ≥2 недель), алкилирующими агентами, антиметаболитами, иммуносупрессантами, связанными с трансплантацией, противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, классифицируемыми как обладающие выраженным иммуносупрессивным действием, блокаторами фактора некроза опухоли (ФНО) и другими биологическими препаратами, обладающими иммуносупрессивным или иммуномодулирующим действием (например, препаратами, истощающими B-клетки).
3. Общая хрупкость (на основе оценки степени хрупкости);
4. Пребывание в доме престарелых или другом учреждении длительного ухода;
5. Другие хронические заболевания или факторы риска, не указанные в этом списке, которые, могут повысить риск тяжелого течения РСВ.

Abrysvo одобрена у беременных (32 недель 0 дней — 36 недель и 6 дней гестации) для профилактики РСВ у младенцев (пассивный иммунитет в первые месяцы жизни). Abrysvo следует вводить как минимум за 2 недели до родов. Если гестационный возраст соответствует требованиям, но вероятность родов в течение 2 недель высока, отложить вакцинацию и запланировать иммунизацию новорожденного препаратами на основе моноклональных антител против РСВ. 

Состав и эффективность вакцин

• Arexvy. Рекомбинантная, содержит PreF3 белок и адъювант AS01. Снижение числа симптоматических (≥2 симптома), лабораторно подтвержденных случаев РСВ-инфекции на 82,6% в течение I сезона и на 56,1% в течение II сезона; предотвращение обращений в отделения неотложной помощи и госпитализаций, связанных с РСВ, у взрослых в возрасте ≥60 лет — около 77% и 83% соответственно.
• Abrysvo. Бивалентная (содержит preF белки 2 подтипов РСВ — A и B), рекомбинантная, не содержит адъюванта. Снижение числа симптоматических (≥3 симптома), лабораторно подтвержденных случаев РСВ-инфекции на 88,9% в течение I сезона и на 78,6% в течение частичного II сезона; предотвращение обращений в отделения неотложной помощи и госпитализаций, связанных с РСВ, у взрослых в возрасте ≥60 лет на 79% и 73% соответственно; снижение тяжести РСВ-инфекции у младенцев в течение первых 3 и 6 месяцев жизни на 82% и 70,9% соответственно.
• mResvia. Содержит мРНК, кодирующую гликопротеин F РСВ, не содержит адъюванта. Снижение числа симптоматических (≥3 симптома), лабораторно подтвержденных случаев РСВ-инфекции на 80,9% в I сезоне (вакцина лицензирована в 2024 году, оценка реальной эффективности пока затруднена).

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Прогноз и респираторные осложнения

• Дети, которым требовалась ИВЛ. Астма, рецидивирующие ИДП и гиперреактивность дыхательных путей в старшем возрасте, стойкие структурные и функциональные изменения дыхательных путей.
• Взрослые, ранние осложнения. Обострение ХОБЛ/ХСН, дыхательная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии, вторичная бактериальная инфекция.
• Взрослые, поздние осложнения. Снижение функции легких и сердца, повышенный риск повторной госпитализации.
• Реципиенты трансплантатов легких или ТГСК (с реакцией «трансплантат против хозяина»). Часто длительное вирусовыделение (>12 недель), эволюция вируса в организме человека. Хроническая легочная дисфункция, облитерирующий бронхиолит. Смертность ~8%.