Семаглутид в терапии ожирения: механизмы действия

Одной из постоянных и актуальных проблем в клинической медицине является избыточный индекс масс тела (ИМТ) пациентов, обусловленный, прежде всего, избыточным накоплением (увеличением в своем размере и объеме) жировой ткани – проще говоря, ожирение.

Ожирение – результат сложного каскада патофизиологических процессов, который не может быть сведен исключительно к перенакоплению жира в организме и повышенному потреблению высококалорийной, жирной пищи.

Изучение и описание точных механизмов развития ожирения позволяет современной медицинской науке не только понимать суть данного явления, но и разрабатывать клинически эффективные лекарственные средства, направленную на коррекцию данного отклонения.

Семаглутид: определение и механизм действия

В настоящее время одним из наиболее эффективных лекарственных препаратов, применяемых для коррекции ожирения у пациентов, является семаглутид (торговые названия: Ozempic®, Wegovy®, Rybelsus®).

Семаглутид представляет собой синтетический модифицированный аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). ГПП-1 – пептидный гормон, вырабатываемый специализированными L-клетками тонкого кишечника и косвенно участвующий в регуляции многих физиологических процессов в организме человека.

Воздействуя на рецепторы ГПП-1, семаглутид оказывает схожий с ГПП-1 эффект, который, в частности, проявляет себя в активации механизмов, ведущих к постепенной и стойкой коррекции ожирения.

Воздействие семаглутида на мозг

Так, известно, что важную роль в увеличении ИМТ играет нарушение пищевого поведения. В условиях физиологической нормы разные структурные компоненты гипоталамуса вырабатывают определенные вещества, участвующие в формировании чувства голода и насыщения, такие как:

• Агути-родственный пептид (AgRP);
• Нейропептид Y (NPY);
• Проопиомеланокортин (POMC);
• Кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт (CART).

Изменение частоты и характера принимаемой пищи может сдвигать существующий баланс аппетит-регулирующих субстанций как в сторону чрезмерной тяги к приему пищи, так и к стойкому нежеланию ее потребления. 

Введение семаглутида приводит к формированию молекулярной связи между расположенными на мембранах нейронов гипоталамуса рецепторами к ГПП-1 и семаглутидом.

Запускаемый вследствие этого каскад внутриклеточных реакций ведет к снижению выработки голод-стимулирующих нейропептидов (в частности, нейропептида Y) и, как следствие, относительно более высокому уровню нейропептидов, стимулирующих чувство насыщения. 

Иными словами, семаглутид подавляет у пациентов чувство голода и, в то же время, стимулирует и пролонгирует чувство насыщения.

Еще одним эффектом семаглутида, реализуемым на уровне нервной системы, является его воздействие на блуждающий нерв. Модуляция активности последнего замедляет моторику желудка, что ведет к более длительному продвижению пищи и снижению чувства голода.

Воздействие семаглутида на поджелудочную железу

В контексте фармакологической терапии ожирения важную роль играет воздействие семаглутида на поджелудочную железу. 

Известно, что одним из основных (но не единственным) механизмов развития ожирения является персистирующая гипергликемия, ведущая не только к ожирению как к таковому, но также к сахарному диабету и иным системным заболеваниям.

Связывание семаглутида с ГПП-1-рецепторами клеток островков Лангерганса поджелудочной железы ведет по аналогии с регуляцией пищевого поведения гипоталамусом к снижению выработки глюкагона и более выраженному действию инсулина на организм.

Воздействие семаглутида на жировую ткань

Помимо таких очевидных механизмов действия у семаглутида есть дополнительные пути снижения объема жировой ткани. 

Модуляция пищевого поведения и более стойкое действие инсулина на фоне сниженной секреции глюкагона ведут к снижению уровня глюкозы крови и формированию, таким образом, энергодефицита, вынуждающего клетки искать обходные пути энергообразования.

В данном случае основным источником энергии становится жировая ткань.

Триглицериды, составляющие большую часть липидов, заключенных в вакуолях клеток жировой ткани, расщепляются на составные элементы: спирт глицерин и жирные кислоты. После этого оба продукта реакции распада вовлекаются в свои уникальные каскады химических превращений с образованием на выходе ацетил-КоА – перекрестную молекулу всех метаболических путей организма человека и непосредственного участника одного из важнейших этапов энергообразования – цикла трикарбоновых кислот.

Таким образом, семаглутид оказывает комбинированное действие на организм человека, когда речь ведется о роли данного препарата в коррекции ожирения. Воздействуя на ГПП-1-рецепторы мозга и поджелудочной железы, он способствует снижению чувства голода и поддержанию нормального уровня глюкозы крови. 

Посредством же такового эффекта семаглутид также способствует сокращению жировой ткани ввиду вынужденной мобилизации организмом запасенных триглицеридов на энергообразование.