Semaglutide nella terapia dell’obesità: meccanismi d’azione

Una delle questioni persistenti e rilevanti nella medicina clinica è l’indice di massa corporea (BMI) eccessivo dei pazienti, dovuto principalmente all’accumulo eccessivo (aumento delle dimensioni e del volume) di tessuto adiposo, comunemente noto come obesità.

L’obesità è il risultato di una complessa cascata di processi fisiopatologici, che non possono essere ridotti esclusivamente all’eccessivo accumulo di grasso nel corpo e all’aumento del consumo di cibi ricchi di calorie e grassi.

Lo studio e la descrizione dei meccanismi esatti dello sviluppo dell’obesità consentono alla scienza medica moderna non solo di comprendere l’essenza di questo fenomeno, ma anche di sviluppare terapie mediche clinicamente efficaci volte a correggere questa deviazione.

Semaglutide: definizione e meccanismo d’azione

Attualmente, uno dei farmaci più efficaci usati per il trattamento dell’obesità nei pazienti è la semaglutide (nomi commerciali: Ozempic®, Wegovy® e Rybelsus®).

La semaglutide è un analogo sintetico modificato del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Il GLP-1 è un ormone peptidico prodotto dalle cellule L specializzate dell’intestino tenue e coinvolto indirettamente nella regolazione di molti processi fisiologici nel corpo umano.

La semaglutide esercita un effetto simile al GLP-1 legandosi ai recettori del GLP-1, che si manifesta specificamente con l’attivazione di meccanismi che portano a una correzione graduale e a lungo termine dell’obesità.

Impatto della semaglutide sul cervello

È quindi noto che i disturbi del comportamento alimentare svolgono un ruolo importante nell’aumento dell’indice di massa corporea (BMI). In condizioni fisiologiche normali, diverse componenti strutturali dell’ipotalamo producono alcune sostanze coinvolte nella formazione dei segnali di fame e sazietà come segue:

• Peptide correlato all’agouti (AgRP);
• Neuropeptide Y (NPY);
• Proopiomelanocortina (POMC);
• Trascrizione regolata dalla cocaina e dall’anfetamina (CART).

I cambiamenti nella frequenza e nella natura dell’assunzione di cibo possono alterare l’equilibrio esistente delle sostanze che regolano l’appetito, provocando un desiderio eccessivo di cibo o una riluttanza prolungata a mangiare.

La somministrazione di semaglutide porta alla formazione di un legame molecolare tra i recettori GLP-1 situati sulle membrane dei neuroni ipotalamici e la semaglutide stessa.

La cascata di reazioni intracellulari innescata di conseguenza porta a una diminuzione della produzione di neuropeptidi che stimolano la fame (in particolare il neuropeptide Y) e, di conseguenza, a un livello relativamente più elevato di neuropeptidi che stimolano la sazietà.

In altre parole, la semaglutide sopprime la fame nei pazienti stimolando e prolungando contemporaneamente il senso di sazietà.

Un altro effetto della semaglutide, che si manifesta a livello del sistema nervoso, è quello sul nervo vago. La modulazione della sua attività rallenta la motilità gastrica, causando un transito alimentare prolungato e una riduzione della fame.

Impatto della semaglutide sul pancreas

Nel contesto della terapia farmacologica dell’obesità, l’impatto della semaglutide sul pancreas svolge un ruolo importante.

È noto che uno dei meccanismi principali (ma non l’unico) dello sviluppo dell’obesità è l’iperglicemia persistente, che porta non solo all’obesità stessa, ma anche al diabete mellito e ad altre malattie sistemiche.

Il legame della semaglutide ai recettori GLP-1 delle isole di Langerhans nel pancreas porta, analogamente alla regolazione del comportamento alimentare da parte dell’ipotalamo, a una diminuzione della produzione di glucagone e a un’azione più significativa dell’insulina sull’organismo.

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Effetto della semaglutide sul tessuto adiposo

Oltre a questi meccanismi evidenti, la semaglutide ha ulteriori modalità per ridurre il volume del tessuto adiposo.

La modulazione del comportamento alimentare e un’azione più prolungata dell’insulina, combinate con una ridotta secrezione di glucagone, portano a livelli più bassi di glucosio nel sangue e alla creazione di un deficit energetico, costringendo le cellule a cercare vie alternative per la produzione di energia.

In questo caso, la principale fonte di energia diventa il tessuto adiposo.

I trigliceridi, che costituiscono la maggior parte dei lipidi contenuti nei vacuoli delle cellule del tessuto adiposo, vengono scomposti nei loro componenti: alcool glicerolo e acidi grassi. Successivamente, entrambi i prodotti della reazione di scissione intraprendono le loro specifiche cascate di trasformazioni chimiche, che culminano nella produzione di acetil-CoA, una molecola di incrocio di tutti i percorsi metabolici umani e un partecipante diretto a una delle fasi più cruciali della produzione di energia: il ciclo dell’acido citrico.

Pertanto, la semaglutide esercita un effetto combinato sul corpo umano per quanto riguarda il suo ruolo nel trattamento dell’obesità. Agendo sui recettori GLP-1 nel cervello e nel pancreas, contribuisce a ridurre la sensazione di fame e a mantenere un livello normale di glucosio nel sangue.

Grazie a tali effetti, la semaglutide contribuisce anche alla riduzione del tessuto adiposo, poiché induce la mobilizzazione forzata dei trigliceridi immagazzinati per la produzione di energia.