Herpesvirus umani: caratteristiche generali, classificazione e diagnosi delle infezioni

Gli herpesvirus sono grandi virus a DNA a doppio filamento avvolti. Dal punto di vista tassonomico, la famiglia Herpesviridae include tre sottofamiglie (Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae e Gammaherpesvirinae). Sono stati identificati oltre 100 herpesvirus in varie specie di vertebrati, di cui 9 dimostrati infettano l’uomo.

Causano una vasta gamma di malattie, da lesioni mucocutanee (orofaringe, area genitale) a condizioni gravi e invalidanti (cheratite, encefalite, infezioni congenite e tumori associati a virus). Gli individui infettati fungono da riserve di herpesvirus e costituiscono fonte di infezione per contatti suscettibili per tutta la vita.

Epidemiologia degli herpesvirus

Dal punto di vista epidemiologico, gli herpesvirus sono i patogeni umani più diffusi e il tasso di sieroprevalenza varia tra i paesi a seconda dell’età, dei fattori geografici e socioeconomici. Una parte significativa della popolazione è infettata da almeno uno o più herpesvirus umani (HHV), spesso in modo asintomatico.

Approssimativamente 3,8 miliardi di persone sono infette da HSV-1 e circa 520 milioni da HSV-2. Il virus di Epstein-Barr (EBV) e il virus varicella-zoster (VZV) si trovano in oltre il 90% della popolazione adulta mondiale, e il citomegalovirus (CMV) nel 40-100%. Anticorpi contro HHV-6 e HHV-7 sono rilevati in un gran numero di bambini entro i 5 anni.

L’herpesvirus umano di tipo 8 (KSHV, HHV-8) è associato al sarcoma di Kaposi nei pazienti con infezione da HIV allo stadio AIDS, alcuni tumori solidi e malattie linfoproliferative. I casi di infezioni umane da HHV non presentano stagionalità (il contatto stretto avviene tutto l’anno).

Trasmissione degli herpesvirus

Gli HHV sono trasmessi da varie vie a seconda del tipo:

1. Trasmissione per contatto (diretto): tramite fluidi biologici al contatto diretto con membrane mucose e pelle:
   • Saliva: tutti i membri della famiglia;
   • Contenuto vescicolare: alfa-herpesvirus;
   • Secrezioni genitali: HSV, CMV.

Sebbene gli HHV siano altamente infettivi dopo l’inoculazione nelle membrane mucose o nella pelle, i loro virioni sono instabili al di fuori delle cellule umane, e la maggior parte della trasmissione richiede un contatto interpersonale diretto stretto (mucosa con mucosa non infetta o pelle durante il contatto intimo: baci o contatto sessuale). Sebbene la pelle sia meno suscettibile all’inoculazione diretta, la probabilità di infezione aumenta con lesioni nell’integrità (superfici bruciate, eczema, dermatite atopica, herpes gladiatorum nei lottatori o herpes rugbiorum nei giocatori di rugby). I virus possono persistere per diverse ore su superfici e oggetti, ma tale contatto indiretto non è associato al rischio di diffusione degli HHV.

2. Via aerea (aerosol): VZV.
3. Trasmissione madre-figlio: intrauterina, intrapartum (HSV, VZV, CMV).

Proprietà biologiche generali degli herpesvirus

Tutti gli herpesvirus codificano enzimi unici coinvolti nella sintesi del DNA virale e forniscono bersagli unici per l’inibizione antivirale. La replicazione (dal latino replicatio—rinnovamento, sintesi e assemblaggio del DNA virale, formazione del capside) avviene nei nuclei delle cellule umane.

Una caratteristica distintiva significativa di tutti gli herpesvirus umani (HHV) è la loro capacità di sviluppare infezioni latenti dopo l’infezione primaria (non vengono eliminati dopo l’infezione primaria; il genoma virale persiste in tipi cellulari specifici (cellule bersaglio), distintivi per ciascun virus — tropismo tissutale unico). Gli individui infettati rimangono serbatoi di virus per tutta la vita e sono fonti del virus per contatti suscettibili.

Latenza (dal latino latentis—nascosto, invisibile). Durante la latenza, i genomi virali vengono mantenuti in forma extracromosomica o integrati nel DNA della cellula. La riattivazione dalla latenza avviene in risposta a vari irritanti o stimoli (stress, infiammazione, immunosoppressione, mestruazioni, esposizione a radiazioni ultraviolette/freddo, ecc.), permettendo la diffusione del virus tra individui non immuni (suscettibili). La riattivazione si svolge prevalentemente in modo asintomatico, anche se può portare a una ricaduta sintomatica della malattia, fino a condizioni che mettono in pericolo la vita (principalmente negli individui immunocompromessi).

Gli HHV impiegano strategie a più livelli per eludere le risposte immunitarie che mirano all’immunità innata e adattativa, consentendo loro di stabilire infezioni stabili e durature. Questi meccanismi operano durante l’intero ciclo di vita del virus e sono adattati a varie fasi dell’infezione, inclusa la replicazione litica, la latenza e la riattivazione.

Struttura e morfologia del viriome

Nonostante la diversità biologica, tutti gli herpesvirus hanno una struttura comune del virione. I componenti chiave della struttura includono:

• Genoma di DNA: situato al centro, è una grande molecola lineare a doppio filamento.
• Capside: un involucro icosaedrico composto da capsomeri, che racchiude il genoma.
• Tegumento: uno strato amorfo che circonda il capside. Contiene fattori virali essenziali per modulare l’immunità e il trasporto intracellulare.
• Involucro a doppio strato lipidico: lo strato più esterno, formato dalle membrane delle cellule ospiti. Contiene diverse glicoproteine, che conferiscono proprietà distintive a ciascun virus, consentendo l’attacco, la penetrazione e la diffusione da cellula a cellula.

Classificazione degli herpesvirus umani (HHV)

In base alla struttura genomica, alla cinetica di replicazione, alla gamma di ospiti e ai serbatoi di latenza, la famiglia Herpesviridae è suddivisa in 3 sottofamiglie principali: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae e Gammaherpesvirinae.

Classificazione degli HHV

Caratteristiche delle sottofamiglie degli herpesvirus

1. Alphaherpesvirus (HHV-1, HHV-2, VZV). Stabiliscono la latenza nei gangli nervosi sensoriali, caratterizzati da cicli riproduttivi estremamente brevi (ore), effetti citopatici pronunciati nelle cellule epiteliali infette e capacità di riattivazione, con sviluppo di lesioni mucocutanee.
2. Betaherpesvirus (CMV, HHV-6A, HHV-6B, HHV-7). Hanno cicli riproduttivi lunghi (giorni) e sviluppano infezioni latenti nelle cellule progenitrici mieloidi, nei macrofagi tissutali e nelle ghiandole secretorie, consentendo la persistenza sistemica. La riattivazione dei betaherpesvirus causa malattie negli individui immunocompromessi.
3. Gammaherpesvirus (EBV, KSHV/HHV-8). Infettano principalmente le cellule linfoidi. L’infezione persistente è strettamente associata a disturbi linfoproliferativi e neoplasie maligne.

Metodi diagnostici per gli herpesvirus

I metodi di diagnosi iniziale sono basati clinicamente su cambiamenti caratteristici (lesioni sulla pelle e/o sulle mucose).

Diagnostica di laboratorio

• Coltura cellulare (diagnosi di alphaherpesvirus tramite cicli di replicazione brevi ed effetto citopatico);
• Reazione di immunofluorescenza (diagnosi di HHV-1 e HHV-2);
• PCR (rilevamento del DNA, qualsiasi mezzo biologico);
• Analisi sierologica (spesso una verifica retrospettiva dell’infezione).

Prevenzione

Misure individuali per la prevenzione delle infezioni:

1. Profilassi vaccinale. Attualmente non esistono vaccini autorizzati contro l’HHV-1 o l’HHV-2; sono disponibili solo vaccini per la prevenzione dell’infezione da VZV (vaccini vivi attenuati per la varicella e ricombinanti per l’herpes zoster).
2. Immunoprofilassi. Immunoglobulina contro il VZV per pazienti senza evidenza di immunità al VZV che sono ad alto rischio di varicella grave e complicanze, che sono stati in contatto con pazienti affetti da varicella o herpes zoster e per i quali la vaccinazione contro la varicella è controindicata.

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Approcci alla terapia

La maggior parte delle malattie causate da Herpesviridae in individui immunocompetenti di varie età si risolve spontaneamente o richiede una terapia sintomatica.

Farmaci antivirali per il trattamento delle infezioni causate da alfavirus erpetici: aciclovir, valaciclovir e famciclovir. Per le infezioni da CMV: valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, foscarnet e cidofovir. Non sono disponibili antivirali efficaci contro l’EBV.

Non è raccomandata una terapia specifica per le infezioni causate da HHV-6, HHV-7 e HHV-8, ma in casi specifici è possibile ricorrere a valaciclovir, valganciclovir, foscarnet e cidofovir per il trattamento dell’HHV-6 in soggetti immunocompetenti.